Studien zum Cluster-Kopfschmerz

Alle Zahlen auf dieser Seite wurden an der Zusammenfassung oder am Volltext der jeweiligen Studie geprüft, die Einstufungen der europäischen Leitlinie an deren Volltext; die Fundstellen stehen in den Einzelnachweisen. Diese Seite ist keine Behandlungsempfehlung – welche Behandlung passt, klärt man mit der Ärztin oder dem Arzt.

Diese Seite zeigt, worauf die Behandlung des Cluster-Kopfschmerzes beruht: die wichtigen Studien, was sie geprüft haben, wie viele Menschen mitgemacht haben, was herauskam – und wie sicher das ist. Jede Studie steht zweimal da: mit den genauen Zahlen für Fachleute und in Alltagssprache für alle („Was heißt das?“). Ganz oben steht das Wichtigste in Kürze, darunter eine Übersicht, wie gut jede Behandlung belegt ist und wie die europäische Leitlinie sie einstuft.

Das Wichtigste in Kürze

• Gegen die Attacke nennt die europäische Leitlinie Sauerstoff und die Sumatriptan-Spritze als erste Wahl. Beide waren in verblindeten Studien deutlich besser als Luft beziehungsweise ein Scheinmittel.
• „Stark empfohlen“ heißt nicht „bestens belegt“. Beim Sauerstoff stuft die Leitlinie die Studienlage als „sehr niedrig“ ein und empfiehlt ihn trotzdem stark. Ihre Begründung: Er hat kaum Nebenwirkungen und keine Gegenanzeigen, verträgt sich mit allen Mitteln und wird von Betroffenen gut angenommen.
• Episodisch ist nicht gleich chronisch. Mehrere Attackenbehandlungen halfen in Studien beim episodischen Verlauf, beim chronischen aber deutlich schwächer oder gar nicht: Zolmitriptan als Nasenspray und als Tablette sowie die Vagusnerv-Stimulation (bei ihr zeigte sich das nur in vorab geplanten Teilauswertungen).
• Die Vorbeugung steht auf dünnen Studien. Verapamil, das Mittel der Wahl, wurde gegen Placebo in einer Studie mit 30 Menschen über zwei Wochen geprüft; in ihrer Übersicht führt die Leitlinie es als Konsens der Fachleute, mit dem Vermerk, dass ausreichende Studien fehlen. Von denen, die im Alltag ein Vorbeugemittel genommen hatten, hat etwa jede und jeder Vierte eines wegen Nebenwirkungen abgesetzt.
• Antikörper gegen CGRP, die bei Migräne gut wirken, zeigten beim Cluster-Kopfschmerz eine knapp positive und drei negative Studien. Zusammengenommen ist ein spürbarer Nutzen nicht gesichert.
• Echtes Placebo verändert das Bild. Bei der Nervenstimulation am Hinterkopf und bei der tiefen Hirnstimulation fielen verblindete Vergleiche deutlich schlechter aus als offene Beobachtungen.
• Die Ursachenforschung weist auf das Immunsystem, auf ein Netz von Hirnregionen und auf das Rauchen als möglichen Mitverursacher. Bestimmte Stoffe lösen im Versuch bei einem Teil der Betroffenen Attacken aus – in der aktiven Phase und beim chronischen Verlauf, in der Ruhephase fast nie. Die Ursache der Krankheit ist damit nicht geklärt.
• Bis zur richtigen Diagnose vergingen, gemittelt über Studien seit den 1960er-Jahren, gut zehn Jahre. Die Wartezeit wird kürzer; die Autoren sehen trotzdem großen Nachholbedarf.

Auf einen Blick: Wie gut ist welche Behandlung belegt?

Die Tabelle fasst zusammen, was die Studien weiter unten zeigen, und wie die europäische Leitlinie von 2023 jede Behandlung einstuft. Die Leitlinie bewertet zweierlei: wie sicher die Studienlage ist (von „hoch“ bis „sehr niedrig“) und wie stark sie eine Behandlung empfiehlt („stark“ oder „schwach“; „Konsens“, wenn nach Ansicht der Leitlinie ausreichende Studien fehlen und die Fachleute sich auf ihre Erfahrung stützen – das kann auch Mittel betreffen, zu denen es kleine kontrollierte Studien gibt). Was diese Stufen bedeuten, steht unter Wie die europäische Leitlinie bewertet. Die Leitlinie hat Studien bis Juli 2022 berücksichtigt; was danach erschien, ist eigens vermerkt.

Behandlung	Was die wichtigsten Studien zeigen	Europäische Leitlinie 2023
Gegen die Attacke
Sauerstoff, 100 Prozent, mindestens 12 Liter pro Minute, 15 Minuten über eine Maske	In zwei verblindeten Studien deutlich besser als Luft (1985, 2009), in drei weiteren kein gesicherter Unterschied. 7 oder 12 Liter pro Minute: kein gesicherter Unterschied (2018). Aus zwei Heimgeräten öfter wirksam als eine Zolmitriptan-Tablette (2024, offen, nach der Leitlinie erschienen). → Studien	stark empfohlen, Studienlage sehr niedrig; erste Wahl
Sumatriptan-Spritze 6 mg	Deutlich besser als ein Scheinmittel (1991, 1993); 12 mg wirkten nicht besser als 6 mg. Über bis zu ein Jahr ließ die Wirkung nicht nach (1998). → Studien	stark, Studienlage niedrig; erste Wahl
Sumatriptan-Nasenspray 20 mg	Besser als ein Scheinmittel, geprüft bei Attacken ab 45 Minuten (2003).	stark, Studienlage moderat; Alternative, wirkt langsamer als die Spritze
Zolmitriptan-Nasenspray 5 oder 10 mg	In zwei Studien besser als ein Scheinmittel (2006, 2007); beim chronischen Verlauf schwächer.	stark (5 mg), Studienlage niedrig; Alternative
Zolmitriptan-Tablette	Nur beim episodischen Verlauf besser als ein Scheinmittel (2000).	schwach, Studienlage sehr niedrig
Octreotid-Spritze (siehe Somatostatin)	Besser als ein Scheinmittel (2004). → Studien	Konsens; die Leitlinie weist darauf hin, dass Octreotid selbst Kopfschmerzen auslösen kann
Lidocain in die Nase	Nur eine sehr kleine kontrollierte Studie, an künstlich ausgelösten Attacken (2000).	Konsens
Ketamin als Nasenspray	Eine kleine offene Studie; Hauptziel verfehlt (2022).	keine Empfehlung; nach der Leitlinie fehlen gültige Doppelblindstudien
Vagusnerv-Stimulation mit einem Handgerät am Hals	In beiden Studien Hauptziel verfehlt; in den vorab geplanten Teilauswertungen beim episodischen Verlauf besser als ein Scheingerät, beim chronischen nicht (2016, 2018). → Studien	episodisch stark, chronisch schwach; Studienlage niedrig
SPG-Stimulation (eingepflanztes Gerät, das den Nervenknoten hinter der Nase reizt)	In zwei Studien beim chronischen Verlauf besser als eine Scheinstimulation (2013, 2019).	stark, Studienlage moderat; war beim Erscheinen der Leitlinie in Europa nicht erhältlich
Zur Überbrückung, bis die Vorbeugung wirkt
Prednison (Kortison) als Tabletten, zusätzlich zu Verapamil	Weniger Attacken in der ersten Woche (2021). → Studien	schwach, Studienlage niedrig (episodischer Verlauf)
Kortison-Spritze an den großen Hinterhauptsnerv (Infiltration)	Zwei kleine Studien deutlich positiv (2005, 2011), eine weitere positiv (2024); eine verfehlte ihr Hauptziel (2025). Die beiden neueren sind nach der Leitlinie erschienen.	Konsens; die Leitlinie empfiehlt die Spritze
Zur Vorbeugung
Verapamil	Eine kleine Studie mit 30 Menschen über zwei Wochen (2000); im Vergleich mit Lithium schneller und besser verträglich (1990). → Studien	Konsens; nach der Leitlinie das Mittel der Wahl beim episodischen und chronischen Verlauf
Lithium	Beim episodischen Verlauf kein gesicherter Unterschied zu Placebo (1997).	Konsens; zweite Wahl
Topiramat	Keine kontrollierte Studie, nur offene Beobachtungen.	Konsens
Valproinsäure	Kein gesicherter Unterschied zu Placebo (2002).	Konsens; dritte Wahl
Melatonin	Eine kleine positive Studie (1996); als Zusatz bei schwer behandelbarem Verlauf kein Nutzen (2002).	Konsens; dritte Wahl
Warfarin (Blutverdünner)	Eine kleine Pilotstudie beim schwer behandelbaren chronischen Verlauf positiv (2011). → Studien	in der Leitlinie nicht erwähnt
Galcanezumab (Antikörper gegen CGRP)	Beim episodischen Verlauf knapp positiv (2019), beim chronischen negativ (2020). → Studien	schwach, Studienlage niedrig (episodisch); in der EU für Cluster-Kopfschmerz nicht zugelassen
Eptinezumab und Erenumab (Antikörper gegen CGRP)	Beide verfehlten ihr Hauptziel (2025); zwei Metaanalysen fanden zusammengefasst keinen gesicherten Nutzen (2026).	nach der Leitlinie erschienen
Vagusnerv-Stimulation zur Vorbeugung	Beim chronischen Verlauf weniger Attacken, aber offene Studie ohne Scheingerät (2016). → Studien	schwach, Studienlage niedrig (chronischer Verlauf)
Okzipitale Nervenstimulation (eingepflanzt, am Hinterkopf)	Schwache Stimulation half so gut wie starke (2021); offen hielt die Besserung über Jahre an (2023); mit echtem Placebo nicht besser als Placebo (2026). Die beiden neueren sind nach der Leitlinie erschienen.	keine Empfehlung, Studienlage sehr niedrig
Tiefenhirnstimulation	Verblindet kein gesicherter Unterschied (2010); offen ging es drei von vier Operierten langfristig deutlich besser (2020).	die Leitlinie nennt die verblindete Studie negativ und ein Blutungsrisiko von etwa 2 Prozent
Psilocybin (siehe Wirkung von Psilocybin und LSD auf Cluster-Kopfschmerz)	Verblindet kein gesicherter Unterschied (2022); in einer verblindeten Wiederholung ohne Placebogruppe halbierten sich die Attacken etwa (2024); offen beim chronischen Verlauf knapp ein Drittel weniger Attacken (2024); alle drei erst nach dem Literaturstand der Leitlinie (Juli 2022) erschienen. → Studien	in der Leitlinie nicht erwähnt

So liest man eine Studie

Die wichtigsten Begriffe

• Randomisiert: Das Los entscheidet, wer das Mittel bekommt und wer nicht. So sind die Gruppen am Anfang möglichst gleich.
• Placebo oder Schein: eine Behandlung ohne Wirkstoff, zum Beispiel Luft statt Sauerstoff oder ein Scheingerät. Nur der Vergleich mit einem Placebo zeigt, was das Mittel selbst bewirkt.
• Doppelblind: Weder die Teilnehmenden noch das Studienteam wissen, wer was bekommt. Bei einer offenen Studie wissen es alle; das Ergebnis ist dann weniger sicher.
• Kreuzvergleich (Crossover): Alle Teilnehmenden bekommen nacheinander beide Behandlungen, meist in zufälliger Reihenfolge. Jede Person ist so ihr eigener Vergleich.
• Hauptziel (primärer Endpunkt): die eine Frage, die vorher festgelegt wird. Wird sie verfehlt, gelten gute Ergebnisse bei Nebenzielen nur als Hinweise, nicht als Beweis.
• Responder: jemand, bei dem die Zahl der Attacken um mindestens die Hälfte (manchmal um mindestens 30 Prozent) sinkt.
• Unerwünschtes Ereignis: alles, was während einer Studie an Beschwerden auftritt – egal, ob es vom Mittel kommt oder nicht. Nebenwirkungen sind nur die Beschwerden, die auf das Mittel zurückgehen.
• p-Wert: sagt, wie wahrscheinlich ein mindestens so großer Unterschied wäre, wenn das Mittel in Wahrheit gar nicht wirkt. Liegt er unter 0,05, also unter 5 Prozent, gilt ein Unterschied üblicherweise als statistisch gesichert („statistisch signifikant“). Auf dieser Seite heißt „gesichert“ genau das; es sagt nichts darüber, wie groß oder wie wichtig ein Unterschied ist.
• Vertrauensbereich (95-%-Konfidenzintervall): die Spanne, in der der wahre Wert mit hoher Wahrscheinlichkeit liegt. Reicht sie bis an die Null heran oder über sie hinweg, ist der Nutzen klein oder nicht gesichert.
• Mittelwert und Median: Der Mittelwert ist der Durchschnitt. Der Median ist der Wert in der Mitte, wenn man alle der Größe nach ordnet; einzelne Ausreißer verschieben ihn kaum.
• Metaanalyse: eine gemeinsame Auswertung mehrerer Studien. Kohortenstudie: eine Gruppe wird über Zeit beobachtet. Fall-Kontroll-Studie: Betroffene werden mit Gesunden verglichen. Registerstudie: Auswertung von Daten, die ohnehin gesammelt werden, etwa Abrechnungsdaten.

Wie die europäische Leitlinie bewertet

Die Europäische Akademie für Neurologie (EAN) hat 2023 eine Leitlinie zur Behandlung des Cluster-Kopfschmerzes veröffentlicht. Sie bewertet nach dem international üblichen GRADE-System zwei Dinge:

• Die Studienlage – „hoch“, „moderat“, „niedrig“ oder „sehr niedrig“. Sie sagt, wie sicher man sein kann, dass die in Studien gemessene Wirkung die wahre ist. „Sehr niedrig“ heißt nicht „wirkt nicht“, sondern: Die Studien sind zu klein, zu verschieden oder zu fehleranfällig, um sicher zu sein.
• Die Empfehlung – „stark“ oder „schwach“. Darin fließt ein, wie Nutzen und Nachteile gegeneinander abgewogen werden; jede Empfehlung musste die ganze Leitliniengruppe einstimmig tragen. Fehlen nach Ansicht der Leitliniengruppe ausreichende Studien, sprechen die Fachleute eine Empfehlung als Konsens aus, also aus Erfahrung. Das betrifft auch Mittel, zu denen es kleine kontrollierte Studien gibt, etwa Verapamil, Octreotid oder die Kortison-Spritze am Hinterkopf.

Deshalb passen Studienlage und Empfehlung nicht immer zusammen. Beim Sauerstoff ist die Studienlage „sehr niedrig“, die Empfehlung trotzdem „stark“. Umgekehrt führt die Leitlinie Verapamil, das Mittel der Wahl zur Vorbeugung, in ihrer Übersichtstabelle als Konsens, mit dem Vermerk, dass ausreichende Studien fehlen; im Text nennt sie eine placebokontrollierte Studie mit 30 Teilnehmenden.

Die Leitlinie soll innerhalb von vier Jahren aktualisiert werden. Die deutsche Leitlinie wird gerade überarbeitet; laut AWMF-Register ist die Fertigstellung für den 31.12.2026 geplant.

Warum Studien beim Cluster-Kopfschmerz so schwierig sind

• Die Phase endet von selbst. Wer in einer Studie ein Placebo bekommt, wird deshalb nicht selten trotzdem besser. In einer Studie mit Valproinsäure von 2002 ging es 62 Prozent der Placebogruppe deutlich besser, aber nur 50 Prozent der Gruppe mit Wirkstoff; die Autoren führen das auf das natürliche Ende der Phasen zurück und sehen sich deshalb außerstande, etwas über die Wirkung zu sagen. In den Studien mit CGRP-Antikörpern sprachen 27 bis 53 Prozent auf das Placebo an.
• Placebo ist bei solchen Schmerzen schwer zumutbar. Schon 1997 schrieben die Autoren einer Lithiumstudie, Placebostudien seien bei häufigen, sehr starken Schmerzen nicht einfach.
• Es finden sich zu wenige Teilnehmende. Drei wichtige Studien der letzten Jahre wurden vorzeitig beendet, weil zu wenige Menschen die Bedingungen erfüllten oder weil die Aufnahme zu langsam lief und die Förderung auslief: die Galcanezumab-Studie von 2019, die Prednison-Studie von 2021 und die Erenumab-Studie von 2025. Schon 2011 wurde eine Studie mit Frovatriptan nach 11 statt der geplanten 80 Teilnehmenden abgebrochen.
• Die Studien messen Verschiedenes. Die einen zählen „Linderung“, die anderen „schmerzfrei“, nach 15 oder nach 30 Minuten, pro Attacke oder pro Person. Deshalb lassen sich die Prozentzahlen verschiedener Studien oft nicht direkt vergleichen. Für neue Studien zur Attackenbehandlung empfiehlt die Internationale Kopfschmerzgesellschaft seit 2022 ein einheitliches Hauptziel: schmerzfrei nach 15 Minuten, ohne dass in den folgenden 3 Stunden wieder Schmerz auftritt. Mehr zu den Skalen: Schmerzskala.

Gegen die Attacke

Eine Attacke dauert unbehandelt 15 bis 180 Minuten, also eine Viertelstunde bis drei Stunden. Ein Mittel für die Attacke muss deshalb schnell wirken; die Studien messen, wie viele Attacken nach 15 oder 30 Minuten schwächer oder vorbei sind. In der Spalte „Studie“ steht unter dem Jahr, wie die Studie angelegt war.

Sauerstoff

Studie	Was wurde geprüft?	Wer?	Ergebnis in Zahlen	Was heißt das?
1985, Fogan doppelblind, Kreuzvergleich	Sauerstoff gegen Luft, 6 Liter pro Minute über eine Maske, bis zu 15 Minuten, bei bis zu sechs Attacken	19 Männer	Linderung auf einer Skala von 0 (keine) bis 3 (vollständige): im Mittel 1,93 mit Sauerstoff, 0,77 mit Luft; statistisch deutlich	Mit Sauerstoff im Schnitt fast „deutliche“ Linderung, mit Luft weniger als „leichte“. Klein, aber verblindet; mit 6 Litern pro Minute weniger, als die Leitlinie heute empfiehlt.
2009, Cohen und Kollegen Los, doppelblind, Kreuzvergleich	100 Prozent Sauerstoff, 12 Liter pro Minute, 15 Minuten über eine Maske, gegen Luft mit hohem Fluss; abwechselnd bei vier Attacken	109 aufgenommen, 76 ausgewertet (57 episodisch, 19 chronisch)	Hauptziel schmerzfrei nach 15 Minuten (wo kein Tagebuch vorlag: ausreichende Linderung): 78 Prozent der Attacken mit Sauerstoff (Vertrauensbereich 71–85), 20 Prozent mit Luft (14–26); keine wichtigen unerwünschten Ereignisse	Etwa 8 von 10 Attacken waren mit Sauerstoff nach einer Viertelstunde schmerzfrei (ohne Tagebuch: ausreichend gelindert), mit Luft 2 von 10. Eine der beiden Studien, die laut Leitlinie einen deutlichen Vorteil zeigten, und mit 12 Litern pro Minute so dosiert, wie die Leitlinie es heute empfiehlt.
2017, Petersen und Kollegen einfach verblindet, Kreuzvergleich, Reihenfolge teilweise ausgelost	Drei Maskenarten mit 100 Prozent Sauerstoff – Demand-Ventil (gibt beim Einatmen Sauerstoff frei und erlaubt so einen höheren Fluss), O2ptimask und einfache Maske mit 15 Litern pro Minute – gegen Placebo über das Demand-Ventil, je 15 Minuten	57 Teilnehmende, 102 behandelte Attacken; nur 10 kamen bis zur Placebo-Behandlung	Hauptziel (Schmerz nach 15 Minuten um zwei Stufen geringer): kein gesicherter Unterschied zwischen den Masken; Demand-Ventil 48 Prozent, Placebo 45 Prozent. 62 Prozent bevorzugten das Demand-Ventil. Ein zweites Mittel brauchten 23 Prozent mit Demand-Ventil, 19 Prozent mit O2ptimask und 50 Prozent mit einfacher Maske	Beim Hauptziel machte die Maske keinen gesicherten Unterschied; zum Placebo kamen aber nur 10 Menschen, zu wenige für einen sicheren Vergleich. Die meisten wollten das Demand-Ventil. Mit Demand-Ventil oder O2ptimask war seltener ein zweites Mittel nötig (etwa ein Fünftel statt die Hälfte) – ein Nebenziel, also nur ein Hinweis. Die Autoren raten, Demand-Ventil oder O2ptimask zu versuchen, bevor man den Sauerstoff aufgibt. Siehe Sauerstoff.
2018, Dirkx und Kollegen Los, doppelblind, Kreuzvergleich	100 Prozent Sauerstoff über eine Maske mit Reservoirbeutel, 7 gegen 12 Liter pro Minute; weder die Teilnehmenden noch das Studienteam kannten die Einstellung. Teilgenommen haben Menschen, die noch nie Sauerstoff genommen hatten	98 aufgenommen, 70 mit gültigen Daten, 56 nutzten beide Einstellungen (604 Attacken)	Hauptziel (schmerzfrei nach 15 Minuten in den ersten zwei Tagen, gezählt nur bei mindestens zwei Attacken am Tag) ließ sich nur bei 5 Personen auswerten: kein gesicherter Unterschied (p = 0,180). Die Teilnehmenden bevorzugten eher 12 Liter (p = 0,005); bei einem Nebenziel wurden aber mit 7 Litern mehr schmerzfrei (p = 0,039). Bei Nebenwirkungen und den übrigen Nebenzielen kein Unterschied	Ob 12 Liter besser wirken als 7, blieb offen. Die meisten wollten lieber 12 Liter. Die Autoren halten 12 Liter für alle vertretbar; aus Kostengründen könne man auch mit 7 beginnen und bei fehlender Wirkung auf 12 wechseln. Die europäische Leitlinie empfiehlt mindestens 12 Liter.
2024, Cho und Kollegen Los, Kreuzvergleich, ohne Placebo und ohne Verblindung, mehrere Zentren in Südkorea	Sauerstoff aus zwei zusammen­geschalteten Heim-Sauerstoff­konzentratoren (10 Liter pro Minute über eine Maske ohne Rückatmung) gegen eine Zolmitriptan-Tablette 5 mg, je zwei Attacken; episodischer Verlauf	40 aufgenommen, 32 mit 125 behandelten Attacken	Hauptziel (Schmerz nach 15 Minuten bei 0 oder 1 auf einer Skala von 0 bis 4): 31,7 Prozent der Attacken mit Sauerstoff, 12,9 Prozent mit der Tablette (p = 0,013). Linderung nach 30 Minuten: 57,1 gegen 38,7 Prozent, kein gesicherter Unterschied. 61,3 Prozent bevorzugten Sauerstoff, 9,7 Prozent die Tablette. Keine unerwünschten Ereignisse mit Sauerstoff	Ein Konzentrator gewinnt Sauerstoff aus der Raumluft und muss nicht nachgefüllt werden, schafft aber meist höchstens 5 Liter pro Minute; deshalb wurden zwei zusammengeschaltet. So half der Sauerstoff öfter als die Tablette. Verglichen wurde aber nur mit der Tablette, die die Leitlinie schwach empfiehlt, und ohne Verblindung. Siehe Sauerstoff­konzentratoren.

Die europäische Leitlinie zählt fünf kontrollierte Studien zum Sauerstoff: Zwei (Fogan und Cohen) fanden einen deutlichen Vorteil, drei keinen gesicherten Unterschied. Sie empfiehlt Sauerstoff trotzdem stark und als erste Wahl: 100 Prozent, mindestens 12 Liter pro Minute, 15 Minuten. Die Studie zu 7 und 12 Litern pro Minute führt sie gesondert an: kein klinisch bedeutsamer Unterschied. Sie merkt aber an, dass nur 5 von 56 Teilnehmenden zum Hauptziel beitrugen, dass der dort errechnete, nicht gesicherte Vorteil für 12 Liter recht groß war und dass die Teilnehmenden 12 Liter bevorzugten.

Triptane

Studie	Was wurde geprüft?	Wer?	Ergebnis in Zahlen	Was heißt das?
1991, Sumatriptan-Studiengruppe Los, doppelblind, Kreuzvergleich	Sumatriptan-Spritze 6 mg unter die Haut gegen Placebo, je eine Attacke	49 aufgenommen, 39 vollständig ausgewertet	Schwächer nach 15 Minuten: 74 gegen 26 Prozent der Attacken. Schmerzfrei nach 15 Minuten: 46 gegen 10 Prozent der Teilnehmenden. Zusätzlich Sauerstoff nötig: 13 gegen 49 Prozent. Keine schweren unerwünschten Ereignisse	Drei von vier Attacken wurden mit der Spritze innerhalb einer Viertelstunde schwächer, mit dem Scheinmittel eine von vier. Knapp die Hälfte war nach 15 Minuten ganz schmerzfrei, mit dem Scheinmittel jeder Zehnte. Die Grundlage der Sumatriptan-Spritze; siehe Sumatriptan.
1993, Ekbom und Kollegen Los, doppelblind, Kreuzvergleich, mehrere Zentren	Sumatriptan-Spritze 6 mg und 12 mg gegen Placebo	134, stationär behandelt	Leicht oder schmerzfrei nach 15 Minuten: 35 Prozent mit Placebo, 75 Prozent mit 6 mg, 80 Prozent mit 12 mg. 12 mg nicht gesichert besser als 6 mg, aber mit mehr unerwünschten Ereignissen	Die doppelte Menge half nicht gesichert besser, brachte aber mehr unerwünschte Ereignisse. Deshalb empfehlen die Autoren 6 mg.
1998, Göbel und Kollegen Langzeitstudie ohne Vergleichsgruppe, mehrere Zentren	Sumatriptan-Spritze bei Attacken, über bis zu ein Jahr	52, zusammen 2.031 behandelte Attacken	Erfolgreich behandelt: 88 Prozent der Attacken. 42 Prozent der Teilnehmenden waren bei mehr als 90 Prozent ihrer Attacken innerhalb von 15 Minuten schmerzfrei. Die Wirkung ließ im Lauf der Studie nicht nach. Unerwünschte Ereignisse bei 62 Prozent der Teilnehmenden	Die Spritze wirkte über bis zu ein Jahr gleich gut, bei zusammen gut 2.000 Attacken, rechnerisch knapp 40 pro Person. Ohne Vergleichsgruppe; was als „erfolgreich“ galt, nennt die Zusammenfassung nicht.
2003, van Vliet und Kollegen Los, doppelblind, Placebo	Sumatriptan-Nasenspray 20 mg gegen Placebo, nur bei Attacken von mindestens 45 Minuten	118 aufgenommen, 154 behandelte Attacken	Besser nach 30 Minuten (von mäßig bis sehr stark auf leicht oder keine): 57 gegen 26 Prozent. Schmerzfrei nach 30 Minuten: 47 gegen 18 Prozent. Keine schweren unerwünschten Ereignisse	Etwa jede zweite Attacke wurde mit dem Spray innerhalb einer halben Stunde leicht oder verschwand, mit dem Scheinmittel etwa jede vierte. Wirkt langsamer als die Spritze und wurde nur bei längeren Attacken geprüft.
2006, Cittadini und Kollegen Los, doppelblind, Kreuzvergleich	Zolmitriptan-Nasenspray 5 und 10 mg gegen Placebo	92 aufgenommen, 69 ausgewertet	Linderung nach 30 Minuten: 21 Prozent mit Placebo, 40 Prozent mit 5 mg, 62 Prozent mit 10 mg. Episodisch 30, 47 und 80 Prozent; chronisch 14, 28 und 36 Prozent	Mit 10 mg wurden 6 von 10 Attacken nach einer halben Stunde leicht oder schmerzfrei. Beim episodischen Verlauf waren es 8 von 10, beim chronischen knapp 4 von 10. Siehe Zolmitriptan.
2007, Rapoport und Kollegen Los, doppelblind, Kreuzvergleich, mehrere Zentren	Zolmitriptan-Nasenspray 5 und 10 mg gegen Placebo	52 Teilnehmende, 151 behandelte Attacken	Besser nach 30 Minuten: 30 Prozent mit Placebo, 50 Prozent mit 5 mg, 63,3 Prozent mit 10 mg. Schmerzfrei nach 30 Minuten: 20, 38,5 und 46,9 Prozent. Leichte Nebenwirkungen bei 16, 25 und 32,7 Prozent der Attacken	Bestätigt die Studie von 2006: Beide Mengen wirken; 10 mg etwas besser, mit etwas mehr Nebenwirkungen.
2000, Bahra und Kollegen Los, doppelblind, Kreuzvergleich, mehrere Zentren	Zolmitriptan-Tablette 5 und 10 mg gegen Placebo	124 (73 Prozent episodisch)	Episodisch nach 30 Minuten besser: 47 Prozent mit 10 mg, 29 Prozent mit Placebo (p = 0,02). Chronisch bei keinem Ziel ein gesicherter Unterschied	Die Tablette half nur beim episodischen Verlauf, und auch da mäßig: etwa jedem Zweiten gegen knapp jedem Dritten mit Scheinmittel.

Andere Mittel gegen die Attacke

Studie	Was wurde geprüft?	Wer?	Ergebnis in Zahlen	Was heißt das?
2004, Matharu und Kollegen Los, doppelblind, Kreuzvergleich	Octreotid-Spritze 100 Mikrogramm (ein künstlicher Abkömmling des Hormons Somatostatin) gegen Placebo	57 aufgenommen; 46 und 45 mit auswertbaren Attacken	Besser nach 30 Minuten: 52 gegen 36 Prozent (p < 0,01)	Etwa jede zweite gegen jede dritte Attacke. Für die Forschung wichtig: Eine Attacke lässt sich auch ohne Gefäßverengung behandeln. Die Leitlinie weist darauf hin, dass Octreotid selbst Kopfschmerzen auslösen kann. Siehe Somatostatin.
2000, Costa und Kollegen doppelblind, Placebo	Lidocain oder Kokain (je 10 Prozent) gegen Kochsalz, in der Nase auf die Gegend des Ganglion sphenopalatinum (ein Nervenknoten hinter der Nase) aufgetragen; die Attacken waren mit Nitroglyzerin ausgelöst	15 aufgenommen, 9 mit ausgelöster Attacke	Schmerz vorbei nach im Mittel 37 Minuten mit Lidocain, 31 mit Kokain und 59 mit Kochsalz	Mit Lidocain oder Kokain (beide betäuben örtlich) war die ausgelöste Attacke 22 beziehungsweise 28 Minuten früher vorbei als mit Kochsalz. Sehr klein und nur an künstlich ausgelösten Attacken geprüft. Siehe Lidocain.
2022, Petersen und Kollegen offen, ohne Placebo	Ketamin als Nasenspray, 15 mg alle 6 Minuten, bis zu fünfmal, unter Aufsicht im Krankenhaus; chronischer Verlauf	23 aufgenommen, 20 behandelten eine Attacke	Hauptziel (Schmerz nach 15 Minuten halbiert) verfehlt: im Mittel nur 15 Prozent weniger. Nach 30 Minuten 59 Prozent weniger Schmerz – gemessen nur bei 16 von 20, denn die 4, die nach 15 Minuten ein Notfallmittel brauchten, sind nicht mitgezählt; das lässt die Zahl eher zu günstig aussehen. Die Hälfte zog Ketamin dem Sauerstoff oder der Sumatriptan-Spritze vor	Wenn überhaupt, wirkt es erst nach einer halben Stunde; ohne Vergleichsgruppe ist das kein Beweis. Die Autoren warnen vor dem Missbrauchspotenzial. Siehe Ketamin.

Geräte und Eingriffe gegen die Attacke

Studie	Was wurde geprüft?	Wer?	Ergebnis in Zahlen	Was heißt das?
2016, ACT1 Los, doppelblind, Scheingerät	Nicht-invasive Vagusnerv-Stimulation (ein Handgerät, das außen am Hals angesetzt wird) gegen ein Scheingerät	150 aufgenommen, 133 ausgewertet	Hauptziel (Schmerz 0 oder 1 nach 15 Minuten bei der ersten Attacke) verfehlt: insgesamt 26,7 gegen 15,1 Prozent (p = 0,1). In den vorab geplanten Teilauswertungen: episodisch 34,2 gegen 10,6 Prozent (p = 0,008), chronisch 13,6 gegen 23,1 Prozent	Insgesamt kein Beweis. In der Teilauswertung mit episodischem Verlauf half das Gerät etwa jedem Dritten, das Scheingerät jedem Zehnten – ein Hinweis, der sich in ACT2 wiederholte; beim chronischen Verlauf half es nicht.
2018, ACT2 Los, doppelblind, Scheingerät	dasselbe Gerät gegen ein Scheingerät	92 (27 episodisch, 65 chronisch)	Hauptziel (schmerzfrei nach 15 Minuten, bezogen auf alle behandelten Attacken) verfehlt: insgesamt 14 gegen 12 Prozent. In der vorab geplanten Teilauswertung mit episodischem Verlauf (27 Personen) 48 gegen 6 Prozent, chronisch 5 gegen 13 Prozent	Dasselbe Muster wie in ACT1: Wenn überhaupt, dann beim episodischen Verlauf – dort wurde etwa jede zweite Attacke schmerzfrei, mit dem Scheingerät nicht einmal jede zehnte. Die Gruppe war aber klein.
2013, Pathway CH-1 Los bei jeder Attacke, Scheinstimulation	Stimulation des Ganglion sphenopalatinum (Nervenknoten hinter der Nase) mit einem eingepflanzten Gerät, das bei einer Attacke eingeschaltet wird: volle, unterschwellige oder Schein-Stimulation; schwer behandelbarer chronischer Verlauf	32 aufgenommen, 28 ausgewertet	Linderung nach 15 Minuten bei 67,1 Prozent der voll stimulierten Attacken, bei 7,4 Prozent der schein- und 7,3 Prozent der unterschwellig stimulierten. 68 Prozent der Teilnehmenden hatten eine klinisch bedeutsame Besserung. Fünf schwere unerwünschte Ereignisse; 81 Prozent hatten vorübergehend leichte bis mäßige Taubheit im Gebiet des Oberkiefernervs, zwei Drittel dieser Beschwerden waren nach drei Monaten vorbei	Zwei von drei Attacken wurden mit voller Stimulation besser, zum Schein kaum eine. Erfordert eine Operation. Siehe SPG-Stimulation.
2019, Goadsby und Kollegen Los, doppelblind, Schein-Stimulation der Haut, 21 Zentren in den USA	dasselbe Verfahren; chronischer Verlauf	93 aufgenommen, 76 ausgewertet	Linderung nach 15 Minuten bei 62,5 gegen 38,9 Prozent der Attacken (p = 0,008). Neun schwere unerwünschte Ereignisse bis zum Ende der offenen Phase, vier davon durch Eingriff oder Gerät	Mit dem Gerät wurden knapp zwei von drei Attacken besser, zum Schein etwa zwei von fünf. Bezahlt von Autonomic Technologies, dem Hersteller des Geräts. Siehe SPG-Stimulation.

Was Betroffene im Alltag berichten

Neben Studien mit Vergleichsgruppen gibt es große Befragungen. Sie zeigen, wie Mittel im Alltag erlebt werden, beweisen aber keine Wirkung.

In einer internationalen Online-Befragung, dem Cluster Headache Questionnaire, gaben 1.604 Menschen mit Cluster-Kopfschmerz Auskunft über ihre Mittel gegen die Attacke. Als vollständig oder sehr wirksam bezeichneten sie am häufigsten Triptane (54 Prozent) und Sauerstoff (54 Prozent). Deutlich seltener: Dihydroergotamin (25 Prozent), Ergotamin (17 Prozent), Koffein und Energydrinks (17 Prozent, nur 41 Antworten) und Ketamin in die Nase (14 Prozent, nur 37 Antworten). Kaum geholfen haben nach diesen Angaben Opioide (6 Prozent), Capsaicin in die Nase (5 Prozent) und Lidocain in die Nase (2 Prozent). Keine oder nur geringe körperliche Beschwerden durch das Mittel meldeten beim Sauerstoff 99 Prozent, bei den Opioiden 76 Prozent, bei den Triptanen 73 Prozent.

Wer 65 Jahre oder älter war, berichtete Ähnliches. Die Autoren nennen die Grenzen selbst: Die Fragen waren nicht eigens geprüft, die Diagnose wurde nicht ärztlich bestätigt, und alle Triptane wurden zusammengefasst, die Spritze also nicht getrennt von Tabletten und Nasensprays.

Zur Überbrückung, bis die Vorbeugung wirkt

Vorbeugemittel wie Verapamil brauchen Tage bis Wochen, bis sie wirken. Für diese Zeit gibt es zwei geprüfte Wege: Kortison als Tabletten oder eine Kortison-Spritze an den großen Hinterhauptsnerv am Hinterkopf.

Studie	Was wurde geprüft?	Wer?	Ergebnis in Zahlen	Was heißt das?
2021, Obermann und Kollegen Los, doppelblind, Placebo, zehn Kopfschmerzzentren in Deutschland	Prednison 100 mg für 5 Tage, dann alle 3 Tage 20 mg weniger, zusätzlich zu Verapamil, gegen Placebo; episodischer Verlauf	116 zugeteilt, 109 ausgewertet; vorzeitig beendet, weil die Aufnahme zu langsam lief und die Förderung auslief	In der ersten Woche im Mittel 7,1 gegen 9,5 Attacken (Unterschied −2,4; Vertrauensbereich −4,8 bis −0,03; p = 0,002)	Mit Kortison etwa zwei bis drei Attacken weniger in der ersten Woche. Der Vertrauensbereich reicht aber fast bis null: Der wahre Nutzen könnte auch sehr klein sein. Der angegebene p-Wert von 0,002 passt nicht recht zu diesem Vertrauensbereich, der eher für einen knapp gesicherten Unterschied spricht. Siehe Prednison bei episodischen Cluster-Kopfschmerzen.
2005, Ambrosini und Kollegen Los, doppelblind, Placebo	eine Kortisonspritze (Betamethason) an den großen Hinterhauptsnerv gegen Kochsalz	23 (16 episodisch, 7 chronisch)	In der ersten Woche attackenfrei: 11 von 13 mit Kortison, keiner von 10 mit Kochsalz; 8 blieben vier Wochen attackenfrei	Mehr als 8 von 10 wurden mit der Spritze eine Woche lang attackenfrei, mit Kochsalz niemand. Sehr klein, aber deutlich.
2011, Leroux und Kollegen Los, doppelblind, Placebo	drei Kortisonspritzen (Cortivazol) am Hinterkopf im Abstand von 2 bis 3 Tagen gegen Placebo, bei mehr als zwei Attacken am Tag	43 (28 episodisch, 15 chronisch)	Höchstens noch zwei Attacken am Tag: 20 von 21 gegen 12 von 22. In den ersten 15 Tagen im Mittel 10,6 gegen 30,3 Attacken	Fast alle mit Kortison kamen auf höchstens zwei Attacken am Tag, mit Placebo gut die Hälfte. Stützt die Spritze als Überbrückung; siehe Infiltrationstherapie bei Cluster-Kopfschmerz.
2024, ANODYNE Los, doppelblind, Placebo, ein Zentrum in Indien	eine Spritze an den großen Hinterhauptsnerv mit 80 mg Methylprednisolon und Lidocain (2 Prozent) gegen Kochsalz. Vorher wurde ein betäubendes Gel aufgetragen, damit das Taubheitsgefühl nicht verrät, wer den Wirkstoff bekam; episodischer Verlauf	40 zugeteilt, 39 ausgewertet (19 gegen 20)	Hauptziel erreicht: bis Woche 4 im Mittel 11,1 gegen 7,7 Attacken pro Woche weniger (Unterschied 3,4; Vertrauensbereich 1,7 bis 5,2; p < 0,001). Unerwünschte Ereignisse bei je 90 Prozent, meist leichte und vorübergehende Blutung und Schmerz an der Einstichstelle; keine schweren	Mit der Spritze im Mittel gut drei Attacken pro Woche weniger als mit Kochsalz (Vertrauensbereich etwa 2 bis 5). Das stützt die Spritze zur Überbrückung. Die Studie ist klein, und die Vertrauensbereiche, die die Zusammenfassung für die beiden Gruppen nennt, passen nicht zu deren Mittelwerten (vermutlich vertauscht).
2025, Brandt und Kollegen Los, doppelblind, Placebo, 12 Wochen	Kortisonspritze (80 mg Methylprednisolon) am Hinterkopf zu Beginn der Phase, danach Verapamil, gegen Placebo	70 (36 gegen 34)	Hauptziel verfehlt: Die nötige Verapamil-Dosis über 12 Wochen unterschied sich nicht gesichert (232 gegen 244 mg am Tag). Nur als Hinweis: in der ersten Woche im Median 7 gegen 10 Attacken; keine schweren unerwünschten Ereignisse	Die Spritze senkte den Verapamil-Bedarf über drei Monate nicht nachweisbar. Dass sie den Start beschleunigt, deuten Nebenziele an; bewiesen ist es nicht.

Die europäische Leitlinie empfiehlt Prednison zur Überbrückung schwach, bei niedriger Studienlage, und die Spritze an den großen Hinterhauptsnerv als Konsens; die Spritze kann wiederholt werden, wenn sie hilft.

Zur Vorbeugung

Vorbeugemittel sollen die Zahl der Attacken senken, solange eine Phase dauert, beim chronischen Verlauf auch auf Dauer. Nach der europäischen Leitlinie ist Verapamil das Mittel der Wahl, Lithium die zweite Wahl.

Medikamente zur Vorbeugung

Studie	Was wurde geprüft?	Wer?	Ergebnis in Zahlen	Was heißt das?
2000, Leone und Kollegen Los, doppelblind, Placebo	Verapamil 3 × 120 mg am Tag gegen Placebo, 14 Tage; episodischer Verlauf	30 (15 gegen 15)	Deutlich weniger Attacken und weniger Attackenmittel; leichte Nebenwirkungen	Die placebokontrollierte Studie, auf die sich die Leitlinie beim Verapamil stützt – klein und nur zwei Wochen lang. Siehe Verapamil.
1990, Bussone und Kollegen doppelblind, Kreuzvergleich, mehrere Zentren	Verapamil gegen Lithium; chronischer Verlauf	in der Zusammenfassung nicht genannt	Beide beugten Attacken vor; Verapamil hatte weniger Nebenwirkungen und wirkte schneller	Vergleich zweier Mittel ohne Placebo. Siehe Verapamil, Lithium.
1997, Steiner und Kollegen doppelblind, Placebo, nur Männer	Lithium 800 mg am Tag gegen Placebo, eine Woche; episodischer Verlauf	27 (13 gegen 14); nach einer vorher geplanten Zwischenauswertung beendet	Deutliche Besserung bei 8 von 13 gegen 6 von 14 – kein gesicherter Unterschied. Lithiumspiegel meist 0,5 bis 0,6 mmol/l	Mit Lithium ging es 6 von 10 besser, mit Placebo aber auch 4 von 10. Für den episodischen Verlauf nicht belegt; siehe Lithium.
2002, El Amrani und Kollegen doppelblind, Placebo, mehrere Zentren	Valproinsäure 1000 bis 2000 mg am Tag gegen Placebo, zwei Wochen	96 (50 gegen 46)	Mindestens halb so viele Attacken: 50 Prozent mit Wirkstoff, 62 Prozent mit Placebo (p = 0,23)	Mit dem Scheinmittel ging es sogar mehr Menschen besser. Die Autoren erklären das mit dem natürlichen Ende der Phasen und können über die Wirkung nichts sagen. Siehe Valproinsäure.
1996, Leone und Kollegen Los, doppelblind, Placebo	Melatonin 10 mg abends gegen Placebo, 14 Tage	20 (18 episodisch, 2 chronisch)	Weniger Attacken (p < 0,03); 5 von 10 sprachen an, mit Placebo keiner; die Teilnehmenden mit chronischem Verlauf sprachen nicht an	Jeder Zweite mit Melatonin profitierte. Sehr klein; siehe Melatonin.
2002, Pringsheim und Kollegen Placebo, feste Reihenfolge	Melatonin zusätzlich zur üblichen Vorbeugung, wenn diese nicht ausreichte	9 (6 chronisch, 3 episodisch)	Bei keinem Ziel ein gesicherter Unterschied zu Placebo oder zum Ausgangsmonat; keine Nebenwirkungen	Als Zusatz bei schwer behandelbarem Verlauf half Melatonin in dieser sehr kleinen Studie nicht. Das deckt sich mit der Leitlinie: bei schwer behandelbarem Verlauf nicht wirksam.
2011, Hakim Los, Placebo, Kreuzvergleich (Pilotstudie)	niedrig dosierter Blutverdünner Warfarin (Ziel-INR 1,5 bis 1,9; der INR-Wert zeigt, wie langsam das Blut gerinnt) gegen Placebo, je 12 Wochen; schwer behandelbarer chronischer Verlauf	34	Mindestens vier Wochen ohne Attacken: 17 (50 Prozent) mit Warfarin, 4 (11,8 Prozent) mit Placebo (p = 0,004)	Jeder Zweite hatte mit Warfarin eine Pause von mindestens vier Wochen, mit Placebo etwa jeder Achte. Nur eine kleine Studie; eine zweite kontrollierte Studie fand sich bei einer Suche in Europe PMC am 23.09.2026 nicht. Risiken und Wechselwirkungen: siehe Warfarin.
2002, Saper und Kollegen Los, doppelblind, Scheinmittel, 14 Zentren in den USA	Civamid, eine chemisch eng verwandte Form (Isomer) des Chili-Wirkstoffs Capsaicin, als Nasentropfen: 25 Mikrogramm je Nasenloch einmal am Tag für 7 Tage, gegen die Trägerlösung ohne Wirkstoff; episodischer Verlauf	28 (18 gegen 10)	In der ersten Woche nach der Behandlung 55,5 gegen 25,9 Prozent weniger Attacken als vorher (p = 0,03); danach nur Tendenzen, über alle 20 Tage knapp nicht gesichert (p = 0,054). Brennen in der Nase bei 14 von 18 gegen 1 von 10, Tränenfluss bei 9 von 18 gegen keinem von 10	Nach den Autoren möglicherweise ein bescheidener Nutzen; die europäische Leitlinie nennt die Wirkung ebenfalls bescheiden. Sehr klein, und die meisten mit Civamid (14 von 18) spürten ein Brennen in der Nase. Siehe Capsaicin.
2011, Pageler und Kollegen Los, doppelblind, Placebo, mehrere Zentren; vorzeitig abgebrochen	Frovatriptan 5 mg (ein Triptan) zur kurzzeitigen Vorbeugung gegen Placebo; episodischer Verlauf	geplant 80 auswertbare Teilnehmende, aufgenommen 11 in 13 Monaten	Vom Auftraggeber der Studie abgebrochen, weil die Studie so nicht durchführbar war; bei allen Aufgenommenen kam es zu größeren Abweichungen vom Studienplan. Kein gesicherter Unterschied	Die Studie beantwortet ihre Frage nicht. Sie zeigt, wie schwer Vorbeugestudien beim episodischen Verlauf sind; die Autoren fordern, die Regeln für solche Studien zu überarbeiten. Siehe Frovatriptan.
2013, Tronvik und Kollegen Los, doppelblind, Placebo, sieben Zentren in Skandinavien	Candesartan (ein Blutdruckmittel aus der Gruppe der Angiotensin-II-Rezeptorblocker), 16 mg am Tag in der ersten Woche, 32 mg in der zweiten und dritten, gegen Placebo; episodischer Verlauf	40, aufgenommen über fünf Jahre	Mit Candesartan von 14,3 Attacken in Woche 1 auf 5,6 in Woche 3 (−61 Prozent), mit Placebo von 16,8 auf 10,5 (−38 Prozent). Mit dem vorab geplanten Test kein gesicherter Unterschied; erst ein nachträglich gewähltes Rechenverfahren ergab einen	Nach den Autoren eine negative Studie. Ein nachträglich gewähltes Verfahren ist kein Beweis; größere Studien halten die Autoren aber für möglicherweise gerechtfertigt.
2026, Petersen und Kollegen Kohorte, Befragung über Jahre	Vorbeugung im Alltag: Wie oft wird abgebrochen, und wirkt Verapamil auf Dauer?	596 befragt, 430 nach im Median 4,6 Jahren erneut	457 hatten ein Vorbeugemittel genommen; 26,9 Prozent davon hatten eines wegen Nebenwirkungen abgebrochen – Verapamil 18 Prozent, Lithium oder Topiramat fast die Hälfte. Bei der zweiten Befragung nahm ein Drittel der Befragten eine Vorbeugung. Von den anfangs 182 mit Verapamil hatten 29,7 Prozent es wegen einer Ruhephase abgesetzt, 28 Prozent wegen Nebenwirkungen, fehlender Wirkung oder aus anderen Gründen. Von den 91, die bei der zweiten Befragung Verapamil nahmen (auch neu Eingestellte), hatten 50 (54,9 Prozent) höchstens noch halb so viele Attacken wie vorher	Etwa jede und jeder Vierte setzte ein Vorbeugemittel wegen Nebenwirkungen ab. Von denen, die Verapamil weiter oder neu nahmen, hatte gut die Hälfte höchstens noch halb so viele Attacken; wer abgesetzt hatte, ist darin nicht enthalten, und ohne Vergleichsgruppe ist das kein Wirknachweis.

Zu Topiramat gibt es keine kontrollierte Studie, nur offene Beobachtungen; die Leitlinie nennt es trotzdem vielversprechend.

Überdruckkammer und Atemmaske

Weil Sauerstoff die einzelne Attacke oft beendet, lag die Frage nahe, ob Sauerstoff oder eine Atemhilfe auch vorbeugen kann. Zwei verblindete Studien fanden keinen Unterschied zur Scheinbehandlung.

Studie	Was wurde geprüft?	Wer?	Ergebnis in Zahlen	Was heißt das?
2002, Nilsson Remahl und Kollegen doppelblind, Scheinbehandlung, Kreuzvergleich, Reihenfolge ausgelost	Sauerstoff in der Überdruckkammer beim 2,5-fachen des normalen Luftdrucks: 100 Prozent Sauerstoff gegen ein Scheingas mit 10 Prozent Sauerstoff, was unter diesem Druck etwa so viel Sauerstoff ist wie normale Luft auf Meereshöhe. Jede Behandlung bestand aus zwei Sitzungen von je 70 Minuten im Abstand von 24 Stunden	16 (12 episodisch, 4 chronisch)	Kein Unterschied zwischen Sauerstoff und Scheingas bei Zahl und Stärke der Attacken in der Woche danach. Auf eine der beiden Behandlungen sprachen aber 83 Prozent der episodisch und 25 Prozent der chronisch Betroffenen an (Kennwert aus Zahl und Stärke der Attacken mindestens halbiert oder Ruhephase)	Der Sauerstoff unter Überdruck war nicht besser als das Scheingas. Die Autoren halten für möglich, dass der Überdruck selbst wirkt, können einen starken Placeboeffekt aber nicht ausschließen. Siehe Hyperbare Sauerstofftherapie bei Cluster-Kopfschmerz.
2023, Gravdahl und Kollegen Los, dreifach verblindet, Scheingerät, Kreuzvergleich	CPAP, ein Gerät, das über eine Maske ständig Luft mit Überdruck zuführt, gegen ein Scheingerät, je zwei Monate mit vier Wochen Pause dazwischen; chronischer Verlauf	30 aufgenommen, 25 durchliefen beide Abschnitte	Attacken pro Woche im Median von 8,25 auf 6,25 mit CPAP und auf 7,50 mit Scheingerät; kein Unterschied (p = 0,904). Ein schweres unerwünschtes Ereignis unter CPAP, keines mit Scheingerät	Die Atemmaske senkte die Attacken nicht stärker als das Scheingerät. Zu Atemaussetzern im Schlaf siehe Cluster-Kopfschmerz und Schlaf.

Antikörper und Tabletten gegen CGRP

CGRP ist ein Botenstoff, der an der Entstehung der Attacken beteiligt ist. Antikörper gegen CGRP haben die Migränevorbeugung verändert; beim Cluster-Kopfschmerz sind die Ergebnisse ernüchternd.

Studie	Was wurde geprüft?	Wer?	Ergebnis in Zahlen	Was heißt das?
2019, Goadsby und Kollegen Los, doppelblind, Placebo; bezahlt von Eli Lilly	Galcanezumab 300 mg unter die Haut, zu Beginn und nach einem Monat; episodischer Verlauf	106 (49 gegen 57); geplant waren 162, zu wenige erfüllten die Bedingungen	Vorher rund 18 Attacken pro Woche. In den Wochen 1 bis 3 im Mittel 8,7 gegen 5,2 Attacken pro Woche weniger (Unterschied 3,5; Vertrauensbereich 0,2 bis 6,7; p = 0,04). Mindestens halbiert in Woche 3: 71 gegen 53 Prozent	Mit dem Antikörper etwa dreieinhalb Attacken pro Woche weniger als mit Placebo – knapp gesichert, und der Vertrauensbereich reicht fast bis null. In der EU für Cluster-Kopfschmerz nicht zugelassen; siehe Prophylaxe.
2020, Dodick und Kollegen Los, doppelblind, Placebo, 12 Wochen	Galcanezumab 300 mg monatlich; chronischer Verlauf	237 (117 gegen 120)	Hauptziel verfehlt: 5,4 gegen 4,6 Attacken pro Woche weniger (p = 0,334); auch die wichtigsten Nebenziele verfehlt	Beim chronischen Verlauf kein gesicherter Unterschied zum Placebo.
2025, ALLEVIATE Los, doppelblind, Placebo, 64 Zentren	Eptinezumab 400 mg als Infusion; episodischer Verlauf	231 (118 gegen 113)	Hauptziel (Wochen 1 bis 2) verfehlt: 4,0 gegen 4,6 Attacken pro Woche weniger (p = 0,50). Mindestens halbiert in Woche 2: 50,9 gegen 37,3 Prozent, in Woche 4: 66,7 gegen 50,5 Prozent – nur als Hinweis	Beim Hauptziel kein gesicherter Unterschied; mit Placebo sanken die Attacken in den ersten zwei Wochen sogar etwas stärker. Ab Woche 2 hatten aber mehr Menschen mit Eptinezumab höchstens halb so viele Attacken – ein Hinweis, kein Beweis.
2025, CHERUB01 Los, doppelblind, Placebo, 11 Zentren in Deutschland	Erenumab (blockiert die Andockstelle von CGRP), erst 280 mg, nach vier Wochen 140 mg; chronischer Verlauf	81 (41 gegen 40); vorzeitig beendet, weil zu wenige die Bedingungen erfüllten	Hauptziel verfehlt: 7,3 gegen 5,9 Attacken pro Woche weniger. Mindestens halbiert: 31,7 Prozent mit Erenumab, 45,0 Prozent mit Placebo. Unerwünschte Ereignisse bei 65,9 gegen 42,5 Prozent	Kein Nutzen gezeigt; mit Erenumab hatten mehr Menschen unerwünschte Ereignisse, meist leichte oder mittelschwere.
2025, CHRONICLE offen, ohne Placebo, 60 Wochen, 28 Zentren in neun Ländern, darunter Deutschland; bezahlt von Lundbeck	Eptinezumab 400 mg als Infusion alle 12 Wochen; Hauptziel waren Sicherheit und Verträglichkeit; chronischer Verlauf	131 behandelt, 108 (82 Prozent) bis zum Ende	Unerwünschte Ereignisse bei 81 Prozent, am häufigsten COVID-19 (22 Prozent), Erkältung (Nasen-Rachen-Entzündung, 18 Prozent) und Müdigkeit (18 Prozent, meist am ersten Infusionstag); vier brachen deswegen ab. Keine schweren Ereignisse durch das Mittel, keine Todesfälle. Attacken, Schmerzstärke und Befinden besserten sich durchweg	Gut verträglich, ähnlich wie bei Migräne. Ob die Besserung vom Mittel kommt, kann eine Studie ohne Placebo nicht zeigen; die Autoren halten kontrollierte Studien für nötig.
2026, Yuan und Kollegen Metaanalyse	die vier kontrollierten Antikörper-Studien zusammen	655	Im Mittel 0,81 Attacken pro Woche weniger als mit Placebo (Vertrauensbereich −2,24 bis 0,62; p = 0,265). Wahrscheinlichkeit, dass es mindestens zwei Attacken pro Woche weniger sind: 17,9 Prozent	Zusammengenommen weniger als eine Attacke pro Woche Unterschied, und selbst der ist nicht gesichert. Ein kleiner Nutzen ist nicht ausgeschlossen, ein spürbarer ungewiss.
2026, Khanfar und Kollegen Metaanalyse, auch Studien ohne Kontrollgruppe	vier kontrollierte und zwei einarmige Studien	–	7,23 Attacken pro Woche weniger – gemessen gegenüber vorher, nicht gegenüber Placebo	Vorsicht: Diese Zahl enthält auch die Besserung, die mit Placebo eintritt. Sie lässt sich deshalb nicht neben die 0,81 der Metaanalyse darüber stellen.
2026, Muneer und Kollegen Netzwerk-Metaanalyse (vergleicht mehrere Mittel in einer gemeinsamen Rechnung)	fünf kontrollierte Studien mit Galcanezumab, Fremanezumab und Eptinezumab; gesucht auch im Studienregister ClinicalTrials.gov	etwa 1.000	Kein Antikörper senkte die Attacken gesichert stärker als Placebo; zusammengefasst 0,41 Attacken pro Woche weniger. Beim episodischen Verlauf zahlenmäßig etwas mehr, beim chronischen kaum eine Veränderung	Kommt zum selben Schluss wie die Metaanalyse von Yuan und Kollegen, diesmal mit Fremanezumab. Die Autoren fordern ausreichend große Studien, getrennt für den episodischen und den chronischen Verlauf.
2026, Robertson und Kollegen offen, ohne Placebo; Kongressbericht	Rimegepant, eine Tablette, die die Andockstelle von CGRP blockiert	13 (3 chronisch, 10 episodisch), 11 mit vollständigen Daten	4,0 Attacken pro Woche weniger als vorher. Bei einem Teilnehmer stiegen die Leberwerte auf mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze	Ohne Vergleichsgruppe kein Beweis; die Autoren halten größere Studien für nötig.

Einordnung: CGRP ist an der Attacke beteiligt, doch es zu blockieren, reicht offenbar bei vielen nicht. Die Leitlinie von 2023 kannte die beiden Galcanezumab-Studien und eine nur als Kongressposter veröffentlichte Studie mit Fremanezumab, das nicht besser wirkte als Placebo. Sie empfiehlt Galcanezumab beim episodischen Verlauf schwach, für sonst nicht behandelbare Fälle.

Nervenstimulation und Operationen zur Vorbeugung

Studie	Was wurde geprüft?	Wer?	Ergebnis in Zahlen	Was heißt das?
2016, PREVA Los, offen, ohne Scheingerät	Nicht-invasive Vagusnerv-Stimulation zusätzlich zur üblichen Behandlung, gegen übliche Behandlung allein; chronischer Verlauf	97 zugeteilt, 93 ausgewertet	5,9 gegen 2,1 Attacken pro Woche weniger (Unterschied 3,9; Vertrauensbereich 0,5 bis 7,2); mindestens halbiert bei 40 gegen 8,3 Prozent	Mit dem Gerät etwa vier Attacken pro Woche weniger. Weil alle wussten, wer das Gerät hatte, ist das weniger sicher.
2021, ICON Los, doppelblind, zwei Stärken statt Placebo	Eingepflanzte Stimulation des Hinterhauptsnervs mit voller oder 30-prozentiger Stärke, 24 Wochen; schwer behandelbarer chronischer Verlauf	131 zugeteilt	Insgesamt im Median von 15,75 auf 7,38 Attacken pro Woche (Veränderung pro Person im Median −5,21). Veränderung mit voller Stärke −4,08, mit 30 Prozent −6,50; zwischen den Gruppen kein gesicherter Unterschied. Als schwer eingestuft wurden 17 Ereignisse mit voller und 8 mit 30-prozentiger Stärke, weil sie einen kurzen Klinikaufenthalt wegen kleiner Technikprobleme nötig machten	Die Attacken halbierten sich etwa – mit schwacher Stimulation aber genauso wie mit starker. Ob das die Stimulation war oder Placebo und Zeit, kann die Studie nicht sagen; siehe die beiden Zeilen darunter.
2023, L-ICON offene Verlängerung von ICON, 2 bis 8 Jahre	die Teilnehmenden von ICON mit weiter eingeschalteter Stimulation am Hinterkopf	88; davon 73 mindestens zwei und 33 mindestens fünf Jahre beobachtet	Attacken pro Woche im Mittel vorher 16,2, nach einem Jahr 4,2, nach zwei Jahren 5,1, nach fünf Jahren 4,1. 78 Prozent fühlten sich zuletzt gebessert, 81 Prozent würden die Behandlung weiterempfehlen. Bei 44 von 88 (50 Prozent) war mindestens eine Operation am Gerät nötig	Die Besserung hielt über Jahre an – aber ohne Vergleichsgruppe. Wie viel davon auf Placebo und den natürlichen Verlauf entfällt, lässt sich so nicht sagen; siehe die verblindete Studie von 2026 in der nächsten Zeile. Jede und jeder Zweite brauchte mindestens eine weitere Operation am Gerät.
2026, Fogh-Andersen und Kollegen Los, doppelblind, echtes Placebo	Eingepflanzte Stimulation des Hinterhauptsnervs mit einem „Burst“-Muster, das man nicht spürt, gegen Placebo, 12 Wochen; chronischer Verlauf	38 (19 gegen 19)	Mindestens 30 Prozent weniger Attacken: 18,8 Prozent mit Stimulation, 50,0 Prozent mit Placebo. Acht schwere Zwischenfälle hingen mit der Behandlung zusammen	Mit Placebo ging es mehr Menschen besser als mit Stimulation. Die Autoren: Die Stimulation senkte die Zahl der Attacken, war aber nicht besser als Placebo; künftige Studien brauchen eine ausreichende Placebokontrolle. Siehe Okzipitale Nervenstimulation.
2025, Fogh-Andersen und Kollegen offen, ohne Vergleichsgruppe, erkundend	TENS, ein kleines Reizstromgerät, dessen Elektroden auf der Haut über dem großen Hinterhauptsnerv liegen; mindestens zweimal täglich 30 Minuten über 8 bis 12 Wochen; chronischer Verlauf	36	Attacken pro Woche im Median von 15,7 auf 11,0. Bei 13 (36 Prozent) mindestens 30 Prozent weniger Attacken; 5 wurden ganz oder fast attackenfrei. Sauerstoff wurde 42 Prozent, Triptan-Spritzen 55 Prozent seltener gebraucht. Keine schweren unerwünschten Ereignisse	Einem Teil half das Gerät deutlich, vielen nicht. Ohne Scheingerät ist das kein Beweis; gerade bei der Stimulation am Hinterkopf ging es in der verblindeten Studie von 2026 auch mit Placebo vielen besser. Die Autoren weisen darauf hin, dass ein übliches TENS-Gerät wenig kostet.
2016, Bratbak und Kollegen offen, ohne Vergleichsgruppe; Pilotstudie	eine Spritze mit Botulinumtoxin A (25 oder 50 Einheiten) an das Ganglion sphenopalatinum, auch Ganglion pterygopalatinum genannt (Nervenknoten hinter der Nase); schwer behandelbarer chronischer Verlauf	10	Attacken pro Woche in Woche 3 und 4 im Mittel von 18 auf 11 (p = 0,038); bei 5 von 10 mindestens halbiert. 11 unerwünschte Ereignisse, eines schwer: Nasenbluten aus dem hinteren Nasenraum	Ein Hinweis, der eine Placebostudie rechtfertigt. Eine solche Studie mit Botulinumtoxin an diesem Nervenknoten ist im Studienregister eingetragen, siehe laufende Studien. Siehe Botulinumtoxin.
2025, Portocarrero-Sánchez und Kollegen Los, doppelblind, Schein­stimulation, Kreuzvergleich; Pilotstudie	wiederholte Magnet­stimulation durch den Schädel (rTMS) gegen Schein­stimulation; schwer behandelbarer chronischer Verlauf	8 aufgenommen, nur 3 schlossen die Studie ab	Unter rTMS im Mittel 2,2 Attacken pro Woche mehr (p = 0,672); auch im Vergleich zur Scheinstimulation kein gesicherter Unterschied. Zwei wurden während der rTMS attackenfrei, bis zur Pause kamen die Attacken zurück	Zu klein für eine Aussage. Die Autoren sehen allenfalls bei Einzelnen einen vorübergehenden Nutzen; viele hielten die Behandlung nicht durch.
2010, Fontaine und Kollegen Los, doppelblind, Kreuzvergleich, danach ein Jahr offen	Tiefe Hirnstimulation (eine Elektrode im Bereich des Hypothalamus), aktiv gegen Schein je einen Monat; schwer behandelbarer chronischer Verlauf	11	Verblindet kein gesicherter Unterschied. Nach dem offenen Jahr bei 6 von 11 mehr als die Hälfte weniger Attacken pro Woche, 3 davon ohne Attacken. Drei schwere Ereignisse, darunter eine Infektion und eine kurze Bewusstlosigkeit	Im verblindeten Vergleich nicht belegt; nach der Leitlinie war der Zeitpunkt der Messung wahrscheinlich ungünstig gewählt. Siehe Tiefen­hirnstimulation.
2020, Nowacki und Kollegen gemeinsame Auswertung der Einzeldaten, ohne Vergleichsgruppe	Tiefe Hirnstimulation in vier Gruppen von Operierten; chronischer Verlauf	40 (etwa die Hälfte aller bis dahin veröffentlichten Fälle)	Im Mittel 77 Prozent weniger Attacken über durchschnittlich 44 Monate; 75 Prozent sprachen an	Drei von vier Operierten ging es langfristig deutlich besser – ohne Vergleichsgruppe. Die Leitlinie nennt ein Blutungsrisiko von etwa 2 Prozent; sie erwähnt auch Verschlechterungen nach anfänglicher Besserung und sogar Tod als berichtete Folgen.
2005, Donnet und Kollegen offen, ohne Vergleichsgruppe	Bestrahlung des Trigeminusnervs mit dem Gamma Knife (gebündelte Strahlen, ohne Schnitt); schwer behandelbarer chronischer Verlauf	10	Nach im Mittel 13 Monaten: 3 ohne Attacken, 3 deutlich gebessert, 2 unverändert; bei 2 kamen die Attacken nach ein bis zwei Wochen gleich stark zurück. Nervenschäden: 3 mit Miss­empfindungen, 1 mit Taubheit, 1 mit Deafferenzierungs­schmerz (Dauerschmerz nach einer Nerven­schädigung)	Nervenschäden waren deutlich häufiger als bei der Trigeminus­neuralgie. Die Autoren halten den Eingriff wegen dieser Folgen und der geringen Erfolgsrate selbst für die am schwersten Betroffenen für wenig empfehlenswert. Die europäische Leitlinie nennt Fallberichte zur Bestrahlung mit neutralem Ergebnis oder Verschlechterung. Siehe Gamma Knife.

Nach der Leitlinie kommen Operationen für die meisten Betroffenen nicht in Frage. Die Stimulation am Hinterkopf empfiehlt sie wegen der Nebenwirkungen nicht; sie kann aber besprochen werden, bevor eine tiefe Hirnstimulation geplant wird.

Psilocybin

Studie	Was wurde geprüft?	Wer?	Ergebnis in Zahlen	Was heißt das?
2022, Schindler und Kollegen Los, doppelblind, Placebo; erkundend	Psilocybin (Wirkstoff aus bestimmten Pilzen), 0,143 mg pro kg Körpergewicht, dreimal im Abstand von etwa 5 Tagen, gegen Placebo	16 zugeteilt, 14 ausgewertet	In den drei Wochen danach 3,2 Attacken pro Woche weniger mit Psilocybin, mit Placebo praktisch unverändert (p = 0,251). Keine schweren Nebenwirkungen	Kein gesicherter Unterschied; nach den Autoren negativ, auch wegen der kleinen Zahl.
2024, Schindler und Kollegen verblindete Verlängerung, ohne Placebogruppe	Psilocybin erneut, mindestens 6 Monate nach der ersten Runde	10	Von 18,4 auf 9,8 Attacken pro Woche (p = 0,013)	Die Attacken halbierten sich etwa – aber ohne Vergleichsgruppe.
2024, Madsen und Kollegen offen, ohne Placebo, Dänemark	Psilocybin zum Einnehmen, 0,14 mg pro kg Körpergewicht, dreimal im Abstand von einer Woche; dazu Messungen im Kernspintomografen; chronischer Verlauf	10	In den vier Wochen nach der Behandlung im Mittel 31 Prozent weniger Attacken als in den vier Wochen davor. Einer war 21 Wochen ganz ohne Attacken. Je mehr die Verbindung des Hypothalamus zu anderen Teilen des Zwischenhirns zunahm, desto stärker sanken die Attacken. Gut vertragen	Ein Hinweis auch beim chronischen Verlauf, aber ohne Placebo und mit nur 10 Menschen. In einer späteren Auswertung derselben Forschungsgruppe mit 11 Betroffenen besserte sich nach Psilocybin auch die selbst eingeschätzte Schlafqualität (per Fragebogen).

Zur Rechtslage und zu den laufenden LSD-Studien siehe Wirkung von Psilocybin und LSD auf Cluster-Kopfschmerz und weiter unten.

Was die Forschung über die Ursachen herausfindet

Diese Studien suchen nach dem, was bei einer Attacke und zwischen den Attacken im Körper anders ist. Sie zeigen Zusammenhänge; ob etwas Ursache, Folge oder Begleiterscheinung ist, können sie meist nicht sagen. Mehr: Cluster-Kopfschmerz Ursachen.

Erbanlagen

• 2021, die ersten großen Genstudien: Zwei unabhängige genomweite Studien (GWAS; sie durchsuchen das ganze Erbgut nach Varianten, die bei Betroffenen häufiger sind) fanden erstmals mehrere Stellen im Erbgut, die mit dem Cluster-Kopfschmerz zusammenhängen. Die eine verglich 1.443 Betroffene aus Großbritannien und Schweden mit Kontrollpersonen und fand Hinweise auf Vorgänge des Immunsystems. Die andere untersuchte 840 Betroffene aus den Niederlanden und fand vier Stellen im Erbgut; drei davon bestätigten sich an 144 Betroffenen aus Norwegen. Die gefundenen Varianten wirken stärker, als es bei Krankheiten, an denen viele Gene beteiligt sind, üblich ist.
• 2023, gemeinsame Auswertung: Eine Metaanalyse mit 4.777 Betroffenen aus zehn europäischen und einer ostasiatischen Gruppe fand acht Stellen im Erbgut, fünf davon schon bekannt. Nach Schätzung der Autoren erklären häufige Genvarianten etwa 14,5 Prozent der Unterschiede im Erkrankungsrisiko. Die Erbanlagen für Cluster-Kopfschmerz überschneiden sich teilweise mit denen für Rauchen, Risikobereitschaft, ADHS, Depression und Muskel-Skelett-Schmerzen; drei der Stellen teilt der Cluster-Kopfschmerz mit der Migräne. Eine sogenannte Mendelsche Randomisierung, die mit Hilfe von Genvarianten prüft, ob ein Zusammenhang ursächlich sein kann, spricht dafür, dass stärkeres Rauchen den Cluster-Kopfschmerz mitverursacht. Mehr: Cluster-Kopfschmerz und Genetik.

Immunsystem und Entzündung

• 2024, Nervenwasser: Eine Fall-Kontroll-Studie fand im Nervenwasser von Betroffenen mehrere Entzündungsbotenstoffe (Zytokine, Signalstoffe des Immunsystems) erhöht, und zwar in der aktiven Phase ebenso wie in der Pause. Die Autoren sprechen von „Zeichen einer möglichen Entzündung im Nervensystem“.
• 2025, Blut: In einer dänischen Studie mit 412 Blutproben (99 chronisch, 108 episodisch in der Phase, 105 episodisch in der Pause, 100 Gesunde) wurden 45 Botenstoffe gemessen. Verändert waren 13 in der aktiven episodischen Phase, 3 in der Pause und 10 beim chronischen Verlauf. Ein Botenstoff namens Oncostatin M war in allen drei Gruppen erhöht; ein anderer, IL-1β, hing mit dem chronischen Verlauf zusammen.
• 2026, Gene: Eine Studie überprüfte Gene, die frühere große Genstudien (GWAS) mit dem Cluster-Kopfschmerz in Verbindung gebracht hatten. In der Genuntersuchung an 671 Personen bestätigte sich der Zusammenhang für zwei Gene (FHL5 und MERTK); zusammen mit Messungen der Genaktivität in einer kleineren Gruppe sehen die Autoren sieben Kandidatengene bestätigt. Fünf davon sind in Immun- und Blutzellen aktiv und laufen auf Entzündungssignalwege zu. Die Autoren sehen einen möglichen Anteil sogenannter Inflammasome, Eiweißkomplexe der Immunabwehr. Mehr: Cluster-Kopfschmerz und Genetik.

Einordnung: Zusammen deuten diese Arbeiten darauf hin, dass das Immunsystem beim Cluster-Kopfschmerz verändert ist. Ob das Ursache, Folge oder Begleiterscheinung ist, zeigen sie nicht.

Rauchen und Umwelt

• 2023, Hinweise aus den Genen: Die große Genstudie von 2023 spricht dafür, dass Rauchen ursächlich beteiligt ist (siehe Erbanlagen).
• 2026, Rauchen und Schwermetalle: Eine kleine Studie (Genaktivität im Blut: 16 Betroffene und 16 Kontrollen; Erbgut-Markierungen: 53 Betroffene und 26 Kontrollen) fand indirekte Hinweise auf eine Belastung mit Schwermetallen und eine Tendenz zu veränderten Erbgut-Markierungen (DNA-Methylierung). Die Autoren sehen darin eine Stütze für die Annahme, dass Schwermetalle aus dem Tabakrauch beteiligt sein könnten. Bewiesen ist das nicht.

Stoffe, die Attacken auslösen

In diesen Versuchen bekommen Betroffene an einem Tag einen Stoff als Infusion, an einem anderen ein Placebo oder einen Vergleichsstoff, in zufälliger Reihenfolge. Kommt danach eine Attacke, ist der Stoff vermutlich an ihrer Entstehung beteiligt. Zum Test mit Nitroglyzerin siehe Nitroglyzerin-Provokationstest.

• 2018, CGRP: 32 Betroffene wurden ausgewertet. CGRP löste in der aktiven episodischen Phase bei 8 von 9 eine Attacke aus (Placebo: 1 von 9), beim chronischen Verlauf bei 7 von 14 (Placebo: keiner), in der Ruhephase bei niemandem. Die Autoren folgerten, dass Mittel gegen CGRP wirken könnten. Die späteren Studien mit Antikörpern fielen ernüchternd aus, siehe Antikörper und Tabletten gegen CGRP.
• 2020, PACAP38 und VIP: Das sind zwei weitere Botenstoffe, die Gefäße weit stellen. Beide lösten etwa gleich oft Attacken aus: in der aktiven episodischen Phase bei 6 beziehungsweise 5 von 14, beim chronischen Verlauf bei je 7 von 15, in der Ruhephase bei niemandem. Einen Placebotag gab es hier nicht; verglichen wurden die beiden Stoffe miteinander. Erwartet hatten die Forschenden, dass nur PACAP38 Attacken auslöst; insgesamt kamen weniger Attacken als erwartet.
• 2024, Kaliumkanäle: Levcromakalim ist ein Wirkstoff, der bestimmte Kaliumkanäle öffnet (ATP-abhängige, kurz KATP-Kanäle). Er löste in der aktiven episodischen Phase bei 6 von 10 eine Attacke aus (Placebo: 1 von 10), beim chronischen Verlauf bei 5 von 17 (Placebo: keiner), in der Ruhephase bei 1 von 15 (Placebo: keiner). Die Autoren sehen in Mitteln, die diese Kanäle hemmen, einen möglichen neuen Weg zur Behandlung.

Einordnung: In allen drei Versuchen lösten die Stoffe in der Ruhephase keine oder fast keine Attacken aus, in der aktiven Phase und beim chronischen Verlauf dagegen bei knapp einem Drittel bis fast allen. Die Versuche waren klein und dienen der Forschung; eine Behandlung sind sie nicht.

Was im Gehirn passiert

• 1998, der Hypothalamus bei der Attacke: Mit der Positronen-Emissions-Tomografie (PET), die die Durchblutung als Zeichen der Nervenaktivität misst, wurden neun Menschen mit chronischem Verlauf während einer mit Nitroglyzerin ausgelösten Attacke untersucht; acht Betroffene außerhalb ihrer Phase dienten zum Vergleich. Während der Attacke war unter anderem ein Bereich im unteren Hypothalamus auf der Schmerzseite aktiv, und zwar nur dann, nicht bei den Betroffenen außerhalb der Phase. Die Autoren sahen darin den Ausgangspunkt der Krankheit. Sie forderten, den Cluster-Kopfschmerz, der bis dahin meist als Gefäßkopfschmerz beschrieben wurde, grundlegend neu einzuordnen: als neurovaskulären Kopfschmerz, bei dem Nerven und Gefäße zusammenwirken.
• 2025, 7-Tesla-MRT: Mit einem besonders starken Kernspintomografen wurden 69 Menschen mit episodischem Verlauf, untersucht in der Phase, aber außerhalb einer Attacke, mit 63 Gesunden verglichen. Teile des limbischen Systems, das an Gefühlen und Gedächtnis beteiligt ist, waren in Größe und Aktivität verändert, darunter Teile des Hypothalamus, des Hippocampus und der Amygdala. Hypothalamus und Thalamus scheinen besonders anfällig.
• 2026, Cluster-Kopfschmerz im Vergleich mit Migräne: 87 Menschen mit Cluster-Kopfschmerz, 166 mit Migräne und 115 Gesunde im 7-Tesla-MRT. Beide Kopfschmerzarten zeigten stärker verbundene Hirnnetzwerke; stärker vernetzte limbische Regionen und eine dünnere Hirnrinde in bestimmten Gebieten könnten den Cluster-Kopfschmerz von der Migräne unterscheiden.
• 2026, Botenstoffe im Hypothalamus: Eine Messung bei 10 Menschen mit chronischem Verlauf und 11 Gesunden fand im Hypothalamus ein um etwa 17 Prozent niedrigeres Verhältnis von Glutamat, einem wichtigen erregenden Botenstoff, zu Kreatin, einem Bezugsstoff des Energiestoffwechsels. Das hielt auch der Kontrolle für Alter und Geschlecht stand; ein zweiter Befund (NAA) dagegen nicht. Zehn Patienten sind sehr wenige.
• 2026, das Gehirn während der Attacke: Mit Nitroglyzerin wurden im Kernspintomografen Attacken ausgelöst und mit einer Placebo-Infusion verglichen (16 Messpaare). Während der Attacke änderte sich die Verbindung der Inselrinde zu Amygdala, Hippocampus und Kleinhirn. Die Autoren sehen das Kleinhirn an der Schmerzverarbeitung des Trigeminusnervs beteiligt. Zum Test selbst: Nitroglyzerin-Provokationstest.
• 2025, innere Uhr: Eine Übersichtsarbeit fasst zusammen, dass Attacken oft zu bestimmten Tages- und Jahreszeiten kommen. Kleine Genstudien fanden Varianten von Genen der inneren Uhr, große nicht; allerdings wurde in den großen auch nicht erfasst, ob die Attacken einem Rhythmus folgten. Mehr: Cluster-Kopfschmerz und Schlaf.

Einordnung: Das Bild wandelt sich vom einen „Cluster-Zentrum“ im Hypothalamus zu einem Netz aus mehreren Hirnregionen. Die meisten Studien sind klein und müssen bestätigt werden. Siehe auch Hypothalamus.

Wie es Betroffenen über Jahre geht

• 2008, wie häufig: Eine Metaanalyse bevölkerungsbezogener Studien errechnete, dass etwa 1 von 1.000 Menschen irgendwann im Leben Cluster-Kopfschmerz hat (124 pro 100.000), in allen untersuchten Regionen ähnlich; innerhalb eines Jahres sind es 53 pro 100.000. Auf eine Frau kamen 4,3 Männer, beim chronischen Verlauf 15; auf einen chronischen Verlauf kamen sechs episodische. Neuere Zahlen aus Norwegen stehen weiter unten.
• 2025, Rückfälle: Eine Studie begleitete 295 Menschen bis zu fünf Jahre. Beim episodischen Verlauf kam im Mittel 0,29-mal pro Jahr eine neue Phase, also etwa alle dreieinhalb Jahre eine. Häufiger kamen Rückfälle bei Phasen, die an eine Jahreszeit gebunden waren, und wenn die Attacken von Phase zu Phase stärker wurden. Chronisch wurde der Verlauf während der Beobachtung bei 3,8 Prozent derer mit erster Phase und bei 1,4 Prozent derer mit bekanntem episodischem Verlauf. Mehr: Chronischer Cluster-Kopfschmerz.
• 2025, zehn Jahre bis zur Diagnose: Eine Übersichtsarbeit mit Metaanalyse (22 ausgewählte Studien mit zusammen 8.654 Menschen, 11 davon in der Berechnung) errechnete im Mittel 10,43 Jahre bis zur richtigen Diagnose; über die Jahrzehnte ist die Zeit kürzer geworden. Schneller ging es bei Tränen, laufender Nase und anderen Begleitzeichen; länger bei frühem Beginn, wechselnder Seite und nächtlichen Kopfschmerzen.
• 2026, Norwegen: Nach Registerdaten stieg die Häufigkeit von 27,0 auf 42,5 pro 100.000 Erwachsene (2009 bis 2022), also von etwa 1 in 3.700 auf etwa 1 in 2.350 Erwachsene. Bei Frauen stieg sie stärker als bei Männern; 2022 lag sie bei Frauen sogar etwas höher (43,4 gegen 41,7). Die Autoren halten bessere Diagnostik und mehr Aufmerksamkeit für mögliche Gründe; die Diagnosen wurden nicht einzeln ärztlich überprüft. Mehr: Cluster-Kopfschmerz Epidemiologie.
• 2026, Auslöser: Eine Auswertung des iranischen Cluster-Kopfschmerz-Registers mit 321 Betroffenen untersuchte, welche Beschwerden, Auslöser und Schmerzorte zusammen auftreten. Die Daten zu den Auslösern waren so instabil, dass die Autoren sie nicht deuteten. Mehr: Cluster-Kopfschmerz Trigger.
• Wie es mit der Vorbeugung über Jahre läuft, zeigt die Kohortenstudie von 2026 unter Medikamente zur Vorbeugung.

Laufende und geplante Studien (Registerstand 23.09.2026)

Diese Liste zeigt, woran gerade geforscht wird. Sie ist keine Empfehlung und kein Wirksamkeitsnachweis – die Ergebnisse stehen noch aus. Wer an einer Studie teilnehmen möchte, spricht am besten mit der behandelnden Ärztin oder dem behandelnden Arzt; die Kontaktstellen stehen beim jeweiligen Registereintrag. Registerangaben sind nicht immer aktuell: Steht eine Studie noch auf „rekrutierend“, obwohl ihr geplantes Ende schon vorbei ist, wurde der Eintrag vermutlich nicht nachgepflegt.

Medikamente und Spritzen

Studie	Was wird geprüft?	Für wen?	Wo?	Stand im Register
NCT03944876	Botulinumtoxin A an das Ganglion pterygopalatinum (Nervenknoten hinter der Nase) gegen Scheinmittel; Phase 3, 112 Teilnehmende	schwer behandelbarer chronischer Cluster-Kopfschmerz	u. a. Deutschland, Italien, Norwegen, Spanien, Großbritannien	rekrutierend; geplanter Abschluss 09/2025, letzte Aktualisierung 11/2024
NCT05324748	wiederholte Kortison-Spritzen am Hinterkopf (Methylprednisolon an den Nervus occipitalis major) gegen Kochsalzlösung; Phase 3, 50 Teilnehmende	chronischer Cluster-Kopfschmerz	Niederlande (Leiden)	rekrutierend; geplanter Abschluss 12/2025
NCT05477459	LSD gegen Placebo; Phase 2, 65 Teilnehmende	chronischer Cluster-Kopfschmerz	Niederlande	rekrutierend; geplanter Abschluss 04/2027
NCT03781128	LSD gegen Placebo; Phase 2, 30 Teilnehmende	Cluster-Kopfschmerz	Schweiz (Basel)	rekrutierend; geplanter Abschluss 12/2025, letzte Aktualisierung 02/2025
NCT06950281	natriumarmes Oxybat („Low Sodium Oxybate“, ein Mittel, das den Schlaf vertieft) gegen Placebo, gegen nächtliche Attacken; Phase 2, 52 Teilnehmende; das Studienprotokoll ist 2026 erschienen	chronischer Cluster-Kopfschmerz	Leiden (Niederlande) als Träger	noch nicht rekrutierend; geplanter Beginn 12/2026
NCT07714369	Zavegepant-Nasenspray (blockiert den CGRP-Rezeptor) zur Behandlung der Attacke; Phase 2, 40 Teilnehmende	episodischer Cluster-Kopfschmerz	USA	noch nicht rekrutierend; geplanter Beginn 10/2026
NCT04406259	AV-Block (Störung der Reizleitung im Herzen) unter Verapamil; Phase 4, 60 Teilnehmende	Cluster-Kopfschmerz	Frankreich	aktiv, nimmt keine Teilnehmenden mehr auf
NCT04930887	mit dem Endoskop gesteuerte Spritze eines lang wirkenden Betäubungsmittels (Bupivacain als „Exparel“) gegen Kochsalzlösung; Phase 2, 15 Teilnehmende	Gesichtsschmerzen, darunter Cluster-Kopfschmerz	USA	rekrutierend

Geräte und Verfahren

Studie	Was wird geprüft?	Für wen?	Wo?	Stand im Register
NCT07113470	eingepflanzter Stimulator, der den Trigeminus- und den Hinterhauptnerv gemeinsam reizt; 10 Teilnehmende	chronischer Cluster-Kopfschmerz	Niederlande	rekrutierend; geplanter Abschluss 05/2027
NCT07677137	neues System zur beidseitigen Stimulation am Hinterkopf, erste Anwendung am Menschen; 10 Teilnehmende	schwer behandelbarer chronischer Cluster-Kopfschmerz	Belgien	rekrutierend; geplanter Abschluss 07/2027
NCT06540651	Lichttherapie mit einer Lichtbrille, echte gegen vermutlich unwirksame Lichtabgabe; 48 Teilnehmende	chronischer Cluster-Kopfschmerz	Frankreich	rekrutierend; geplanter Abschluss 02/2027
NCT06787677	gepulste Radiofrequenz (schwache Stromimpulse) am Ganglion pterygopalatinum; 108 Teilnehmende	chronischer Cluster-Kopfschmerz	China	rekrutierend; geplanter Abschluss 12/2029
NCT06277063	Stimulation des Vagusnervs am Ohr (über die Haut); 15 Teilnehmende	primäre Kopfschmerzen, darunter Cluster-Kopfschmerz	China	rekrutierend
NCT07348783	Bewegungsübungen nach Yoga-Art (Studie „YOURHEAD“); 80 Teilnehmende; dazu eine Vorstudie NCT07292090	Cluster-Kopfschmerz und/oder Migräne	Schweden	rekrutierend; geplanter Abschluss 12/2027

Beobachtungsstudien und Register

• NCT07812740: italienische Studie zur genauen Beschreibung der trigemino-autonomen Kopfschmerzen (darunter Cluster-Kopfschmerz, paroxysmale Hemikranie, SUNCT/SUNA); 800 Teilnehmende; rekrutierend seit 15.09.2026.
• NCT02910323: Cluster-Kopfschmerz-Register eines Kopfschmerz-Forschungszentrums in Houston (USA); 1500 Teilnehmende; läuft laut Register bis 2035.
• NCT06882278: gepulste Radiofrequenz mit plättchenreichem Plasma am Ganglion pterygopalatinum bei episodischem Cluster-Kopfschmerz (China); noch nicht rekrutierend.

Hinweis zu LSD: LSD (Lysergid) steht in Deutschland wie Psilocybin in der Anlage I des Betäubungsmittelgesetzes, der Liste der „nicht verkehrsfähigen Betäubungsmittel“. Mehr zur Rechtslage: Rechtslage in Deutschland. Das gibt Rechtsgrundlagen wieder und ist keine Rechtsberatung; für Fragen zum Einzelfall ist eine Rechtsanwältin oder ein Rechtsanwalt die richtige Stelle, bei sozialrechtlichen Fragen rund um die Erkrankung helfen die Sozialverbände weiter — etwa der Sozialverband VdK Deutschland oder der Sozialverband Deutschland (SoVD).

Was noch offen ist

• Große Studien fehlen. Die meisten Studien zur Vorbeugung haben wenige Dutzend Teilnehmende; mehrere wichtige Studien der letzten Jahre wurden vorzeitig beendet, weil sich nicht genug Menschen fanden.
• Es fehlen gut verträgliche, wirksame Vorbeugemittel, besonders für den chronischen Verlauf. Das schreiben die Autoren der negativen Galcanezumab-Studie beim chronischen Verlauf; die Kohortenstudie von 2026 sieht allgemein Bedarf an neuen, verträglicheren und wirksameren Vorbeugemitteln.
• Bei Geräten braucht es echte Placebogruppen. Die Studie von 2026 zur Stimulation am Hinterkopf deutet an, wie stark sich das Ergebnis dadurch ändern kann.
• Neue Studien sollen vergleichbarer werden. Dafür hat die Internationale Kopfschmerzgesellschaft 2022 Regeln für kontrollierte Studien beim Cluster-Kopfschmerz veröffentlicht.
• Die Leitlinien werden erneuert. Die europäische Leitlinie soll innerhalb von vier Jahren aktualisiert werden, besonders zu den Antikörpern, zur SPG-Stimulation und zur Vagusnerv-Stimulation; die deutsche Leitlinie soll laut AWMF-Register Ende 2026 fertig sein.

Weiterlesen

• Cluster-Kopfschmerz Behandlung, Cluster-Kopfschmerz Prophylaxe, Wirkweise, Nebenwirkungen und Wechselwirkungen der Cluster-Mittel
• Aktuelles zum Cluster-Kopfschmerz, Literaturhinweise zum Cluster-Kopfschmerz, Off-Label-Use beim Clusterkopfschmerz (wenn ein Mittel für den Cluster-Kopfschmerz nicht zugelassen ist)
• Eigene Suche: Europe PMC, eine frei zugängliche Datenbank medizinischer Fachartikel, und ClinicalTrials.gov, das große Register laufender Studien.