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Studien zum Cluster-Kopfschmerz

Version vom 23. September 2026, 00:55 Uhr von Cezary (Diskussion | Beiträge) (Neue Seite: Studien zum Cluster-Kopfschmerz — Lesehilfe, klassische Behandlungsstudien (Attacke, Überbrückung, Vorbeugung) und Forschung 2024–2026 (Immunsystem, Bildgebung, CGRP, Nervenstimulation, Verlauf, Diagnoseverzögerung, Häufigkeit); 37 Einzelnachweise, jede Zahl am 23.09.2026 an der Quelle geprüft)
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Diese Seite stellt wichtige Studien zum Cluster-Kopfschmerz vor: die klassischen Behandlungsstudien, auf denen die heutige Behandlung beruht, und die Forschung der Jahre 2024 bis 2026. Zu jeder Studie steht, was geprüft wurde, wie viele Menschen teilgenommen haben, was herauskam und wie belastbar das ist. Alle Zahlen wurden am 23.09.2026 an der Zusammenfassung oder am Volltext der Studie geprüft; die Fundstelle steht jeweils in den Einzelnachweisen. Die Seite ist keine Behandlungsempfehlung.

So liest man eine Studie

Die wichtigsten Begriffe

  • Randomisiert: Das Los entscheidet, wer das Mittel bekommt und wer nicht. So sind die Gruppen am Anfang möglichst gleich.
  • Placebo oder Schein: eine Behandlung ohne Wirkstoff, zum Beispiel Luft statt Sauerstoff oder ein Scheingerät. Nur der Vergleich mit einem Placebo zeigt, was das Mittel selbst bewirkt.
  • Doppelblind: Weder die Teilnehmenden noch das Studienteam wissen, wer was bekommt. Bei einer offenen Studie wissen es alle; das Ergebnis ist dann weniger sicher.
  • Hauptziel (primärer Endpunkt): die eine Frage, die vorher festgelegt wird. Wird sie verfehlt, gelten gute Ergebnisse bei Nebenzielen nur als Hinweise, nicht als Beweis.
  • Responder: jemand, bei dem die Zahl der Attacken um mindestens die Hälfte (manchmal um ein Drittel) sinkt.
  • p-Wert und Vertrauensbereich (Konfidenzintervall): Sie sagen, wie sicher ein Unterschied ist. Ein p-Wert unter 0,05 gilt üblicherweise als „statistisch signifikant“. Der Vertrauensbereich gibt die Spanne an, in der der wahre Wert wahrscheinlich liegt; schließt sie die Null ein, ist ein Unterschied nicht gesichert.
  • Metaanalyse: eine gemeinsame Auswertung mehrerer Studien. Kohortenstudie: eine Gruppe wird über Zeit beobachtet. Fall-Kontroll-Studie: Betroffene werden mit Gesunden verglichen. Registerstudie: Auswertung von Daten, die ohnehin gesammelt werden, etwa Abrechnungsdaten.

Warum Studien beim Cluster-Kopfschmerz so schwierig sind

Eine episodische Cluster-Phase endet oft von selbst. Wer in einer Studie ein Placebo bekommt, wird deshalb nicht selten trotzdem besser. In einer Studie mit Valproinsäure von 2002 ging es 62 Prozent der Placebogruppe deutlich besser, aber nur 50 Prozent der Gruppe mit Wirkstoff; die Autoren führen das auf das natürliche Ende der Phasen zurück und sehen sich deshalb außerstande, etwas über die Wirkung zu sagen.[1] In den Studien mit CGRP-Antikörpern sprachen 27 bis 53 Prozent auf das Placebo an.[2] Schon 1997 schrieben die Autoren einer Lithiumstudie, Placebostudien seien bei häufigen, sehr starken Schmerzen nicht einfach.[3]

Für Studien zur Attackenbehandlung empfiehlt die Internationale Kopfschmerzgesellschaft heute als Hauptziel: schmerzfrei nach 15 Minuten, ohne dass in den folgenden 3 Stunden wieder Schmerz auftritt.[4] Mehr zu den Skalen: Schmerzskala.

Die Grundlagen: Studien, auf denen die heutige Behandlung beruht

Gegen die Attacke

Studie Geprüft Teilnehmende Ergebnis Einordnung
1991, Sumatriptan-Studiengruppe[5] Sumatriptan-Spritze gegen Placebo 39 Nach 15 Minuten war die Attacke bei 74 Prozent der mit Sumatriptan behandelten Attacken schwächer, mit Placebo bei 26 Prozent; schmerzfrei nach 15 Minuten waren 46 gegen 10 Prozent. Grundlage der Sumatriptan-Spritze.
2009, Cohen und Kollegen[6] Reiner Sauerstoff mit hohem Fluss gegen Luft über eine Maske 76 (57 episodisch, 19 chronisch) Schmerzfrei nach 15 Minuten: 78 Prozent mit Sauerstoff, 20 Prozent mit Luft. Keine wichtigen Nebenwirkungen. Die zentrale Studie für Sauerstoff; siehe Sauerstoff.
2006, Cittadini und Kollegen[7] Zolmitriptan-Nasenspray 5 und 10 mg gegen Placebo 69 Linderung nach 30 Minuten: 21 Prozent mit Placebo, 40 Prozent mit 5 mg, 62 Prozent mit 10 mg. Beim episodischen Verlauf 80 Prozent mit 10 mg, beim chronischen nur 36 Prozent. Wirkt, beim chronischen Verlauf aber deutlich schwächer.
2016, ACT1[8] Nicht-invasive Vagusnerv-Stimulation (ein Gerät, das am Hals angesetzt wird) gegen ein Scheingerät 133 Insgesamt kein gesicherter Unterschied (26,7 gegen 15,1 Prozent). Beim episodischen Verlauf ja (34,2 gegen 10,6 Prozent), beim chronischen nicht. Wenn überhaupt, dann beim episodischen Verlauf.

Zur Überbrückung, bis die Vorbeugung wirkt

Studie Geprüft Teilnehmende Ergebnis Einordnung
2021, Obermann und Kollegen[9] Prednison (100 mg für 5 Tage, dann langsam weniger) zusätzlich zu Verapamil, gegen Placebo 109 ausgewertet In der ersten Woche 7,1 gegen 9,5 Attacken. Wirkt, aber der Vertrauensbereich reicht fast bis null; siehe Prednison bei episodischen Cluster-Kopfschmerzen.
2005, Ambrosini und Kollegen[10] Kortisonspritze an den großen Hinterhauptsnerv gegen Kochsalz 23 In der ersten Woche attackenfrei: 11 von 13 mit Kortison, keiner mit Kochsalz. Klein, aber deutlich.
2011, Leroux und Kollegen[11] Drei Kortisonspritzen am Hinterkopf gegen Placebo, bei mehr als zwei Attacken am Tag 43 Höchstens noch zwei Attacken am Tag: 20 von 21 gegen 12 von 22. Stützt die Spritze als Überbrückung; siehe Infiltrationstherapie bei Cluster-Kopfschmerz.
2025, Brandt und Kollegen[12] Kortisonspritze am Hinterkopf zu Beginn der Phase, zusätzlich zu Verapamil, gegen Placebo 70 Hauptziel verfehlt: Die nötige Verapamil-Dosis über 12 Wochen war gleich (232 gegen 244 mg am Tag). Als Hinweis: in der ersten Woche im Median 7 gegen 10 Attacken, keine schweren Nebenwirkungen. Hilft womöglich beim schnelleren Start, belegt ist das nicht.

Zur Vorbeugung

Studie Geprüft Teilnehmende Ergebnis Einordnung
2000, Leone und Kollegen[13] Verapamil 3 × 120 mg gegen Placebo, 14 Tage, episodischer Verlauf 30 Deutlich weniger Attacken und weniger Attackenmittel; leichte Nebenwirkungen. Klein (30 Teilnehmende, zwei Wochen); siehe Verapamil.
1997, Steiner und Kollegen[3] Lithium 800 mg gegen Placebo, episodischer Verlauf 27 Deutliche Besserung bei 8 von 13 gegen 6 von 14 — kein gesicherter Unterschied. Für den episodischen Verlauf nicht belegt; siehe Lithium.
2002, El Amrani und Kollegen[1] Valproinsäure gegen Placebo 96 50 Prozent mit Wirkstoff, 62 Prozent mit Placebo besser. Negativ; zeigt das Placeboproblem.
1996, Leone und Kollegen[14] Melatonin 10 mg abends gegen Placebo 20 5 von 10 sprachen an, mit Placebo keiner. Sehr klein; siehe Melatonin.
2019, Goadsby und Kollegen[15] Galcanezumab gegen Placebo, episodischer Verlauf 106 (geplant 162) 8,7 gegen 5,2 Attacken pro Woche weniger (p = 0,04). Knapp positiv; in der EU für Cluster nicht zugelassen.
2020, Dodick und Kollegen[16] Galcanezumab gegen Placebo, chronischer Verlauf 237 5,4 gegen 4,6 Attacken pro Woche weniger (p = 0,334). Negativ.
2016, PREVA[17] Vagusnerv-Stimulation zusätzlich zur üblichen Behandlung, chronischer Verlauf 93 5,9 gegen 2,1 Attacken pro Woche weniger; Responder 40 gegen 8,3 Prozent. Offene Studie ohne Scheingerät, daher weniger sicher.
2021, ICON[18] Stimulation des Hinterhauptsnervs mit voller gegen 30-prozentige Stärke, chronischer Verlauf 131 Insgesamt im Median gut 5 Attacken pro Woche weniger (mit voller Stärke 4,1, mit 30 Prozent 6,5); zwischen den Gruppen kein gesicherter Unterschied. Ohne echte Placebogruppe; siehe die Studie von 2026 unten.

Neue Forschung 2024 bis 2026

Immunsystem und Entzündung

  • 2024, Nervenwasser: Eine Fall-Kontroll-Studie fand im Nervenwasser von Betroffenen mehrere Entzündungsbotenstoffe (Zytokine) erhöht, und zwar in der aktiven Phase ebenso wie in der Pause. Die Autoren sprechen von „Zeichen einer möglichen Entzündung im Nervensystem“.[19]
  • 2025, Blut: In einer dänischen Studie mit 412 Blutproben (99 chronisch, 108 episodisch in der Phase, 105 episodisch in der Pause, 100 Gesunde) waren 45 Botenstoffe gemessen worden. Verändert waren 13 in der aktiven episodischen Phase, 3 in der Pause und 10 beim chronischen Verlauf. Ein Botenstoff namens Oncostatin M war in allen drei Gruppen erhöht; ein anderer, IL-1β, hing mit dem chronischen Verlauf zusammen.[20]
  • 2026, Gene: Eine Studie überprüfte Gene, die frühere große Genstudien (GWAS) mit dem Cluster-Kopfschmerz in Verbindung gebracht hatten, an 671 Personen. Sieben Kandidatengene bestätigten sich; fünf davon sind in Immun- und Blutzellen aktiv und laufen auf Entzündungssignalwege zu. Die Autoren sehen einen möglichen Anteil sogenannter Inflammasome, Eiweißkomplexe der Immunabwehr.[21]
  • 2026, Rauchen und Schwermetalle: Eine kleine Studie (16 Betroffene, 16 Kontrollen) fand indirekte Hinweise auf eine Belastung mit Schwermetallen und eine Tendenz zu veränderten Erbgut-Markierungen (DNA-Methylierung). Die Autoren sehen darin eine Stütze für die Annahme, dass Schwermetalle aus dem Tabakrauch beteiligt sein könnten.[22] Bewiesen ist das nicht.

Einordnung: Zusammen deuten diese Arbeiten darauf hin, dass das Immunsystem beim Cluster-Kopfschmerz verändert ist. Ob das Ursache, Folge oder Begleiterscheinung ist, zeigen sie nicht.

Was im Gehirn passiert

  • 2025, 7-Tesla-MRT: Mit einem besonders starken Kernspintomografen wurden 69 Menschen mit episodischem Verlauf, untersucht in der Phase, aber außerhalb einer Attacke, mit 63 Gesunden verglichen. Teile des limbischen Systems, das an Gefühlen und Gedächtnis beteiligt ist, waren in Größe und Aktivität verändert, darunter Teile des Hypothalamus, des Hippocampus und der Amygdala. Hypothalamus und Thalamus scheinen besonders anfällig.[23]
  • 2026, Cluster im Vergleich mit Migräne: 87 Menschen mit Cluster-Kopfschmerz, 166 mit Migräne und 115 Gesunde im 7-Tesla-MRT. Beide Kopfschmerzarten zeigten stärker verbundene Hirnnetzwerke; stärker vernetzte limbische Regionen und eine dünnere Hirnrinde in bestimmten Gebieten könnten den Cluster-Kopfschmerz von der Migräne unterscheiden.[24]
  • 2026, Botenstoffe im Hypothalamus: Eine Messung bei 10 Menschen mit chronischem Verlauf und 11 Gesunden fand im Hypothalamus etwa 17 Prozent weniger Glutamat, einen wichtigen erregenden Botenstoff. Das hielt auch der Kontrolle für Alter und Geschlecht stand; ein zweiter Befund (NAA) dagegen nicht. Zehn Patienten sind sehr wenige.[25]
  • 2026, das Gehirn während der Attacke: Mit Nitroglyzerin wurden im Kernspintomografen Attacken ausgelöst und mit einer Placebo-Infusion verglichen (16 Messpaare). Während der Attacke änderte sich die Verbindung der Inselrinde zu Amygdala, Hippocampus und Kleinhirn. Die Autoren sehen das Kleinhirn an der Schmerzverarbeitung des Trigeminusnervs beteiligt.[26] Zum Test selbst: Nitroglyzerin-Provokationstest.
  • 2025, innere Uhr: Eine Übersichtsarbeit fasst zusammen, dass Attacken oft zu bestimmten Tages- und Jahreszeiten kommen. Kleine Genstudien fanden Varianten von Genen der inneren Uhr, große nicht; allerdings wurde in den großen auch nicht erfasst, ob die Attacken einem Rhythmus folgten.[27]

Einordnung: Das Bild wandelt sich vom einen „Cluster-Zentrum“ im Hypothalamus zu einem Netz aus mehreren Hirnregionen. Die meisten Studien sind klein und müssen bestätigt werden. Siehe auch Hypothalamus und Cluster-Kopfschmerz Ursachen.

Neue Mittel gegen CGRP

CGRP ist ein Botenstoff, der an der Entstehung der Attacken beteiligt ist.[28] Antikörper gegen CGRP haben die Migränevorbeugung verändert;[2] beim Cluster-Kopfschmerz sind die Ergebnisse ernüchternd.

  • 2025, Eptinezumab (ALLEVIATE): 231 Menschen mit episodischem Verlauf, eine Infusion mit 400 mg gegen Placebo. Hauptziel verfehlt: In den ersten zwei Wochen sank die Zahl der Attacken mit Eptinezumab um 4,0, mit Placebo sogar um 4,6 pro Woche (p = 0,50). Mehr Responder gab es erst später, etwa in Woche 4 (66,7 gegen 50,5 Prozent) — das gilt nur als Hinweis.[29]
  • 2025, Erenumab (CHERUB01): 81 Menschen mit chronischem Verlauf in 11 deutschen Zentren. Hauptziel verfehlt: 7,3 gegen 5,9 Attacken pro Woche weniger; Responder waren mit Erenumab sogar seltener (31,7 gegen 45,0 Prozent). Die Aufnahme wurde vorzeitig beendet, weil zu wenige Freiwillige die Bedingungen erfüllten.[28]
  • 2026, Metaanalyse: Vier kontrollierte Studien mit 655 Teilnehmenden zusammen: im Mittel 0,81 Attacken pro Woche weniger als mit Placebo, nicht gesichert. Ein kleiner Nutzen sei nicht ausgeschlossen, ein klinisch bedeutsamer aber ungewiss; die Wahrscheinlichkeit, dass mindestens zwei Attacken pro Woche verhindert werden, schätzen die Autoren auf 17,9 Prozent.[2]
  • Vorsicht bei einer zweiten Metaanalyse von 2026: Sie nennt 7,23 Attacken pro Woche weniger. Das ist aber die Veränderung in den behandelten Gruppen gegenüber vorher, kein Vergleich mit Placebo, und sie schließt auch Studien ohne Kontrollgruppe ein. Die beiden Zahlen darf man deshalb nicht nebeneinanderstellen.[30]
  • 2026, Rimegepant (Kongressbericht): Rimegepant ist eine Tablette, die die Andockstelle von CGRP blockiert. In einer offenen Pilotstudie ohne Placebo nahmen 13 Menschen es; bei den 11 mit vollständigen Daten kamen 4 Attacken pro Woche weniger. Bei einem Teilnehmer stiegen die Leberwerte deutlich an. Die Autoren halten größere Studien für nötig.[31]

Einordnung: CGRP ist an der Attacke beteiligt, doch es zu blockieren reicht bei vielen offenbar nicht. Galcanezumab ist in der EU nur für die Migräne zugelassen; siehe Prophylaxe.

Nervenstimulation am Hinterkopf mit echtem Placebo

2026 wurde die Stimulation des Hinterhauptsnervs (ONS) zum ersten Mal in einer Studie mit echtem Placebo geprüft: 38 Menschen mit chronischem Verlauf bekamen ein Gerät eingepflanzt, per Los mit wirksamer oder ohne Stimulation. Mindestens 30 Prozent weniger Attacken hatten 18,8 Prozent mit Stimulation, aber 50,0 Prozent mit Placebo. Acht schwere Zwischenfälle hingen mit der Behandlung zusammen. Die Autoren: Die Attacken wurden seltener, aber nicht stärker als mit Placebo; künftige Studien brauchen eine ausreichende Placebokontrolle.[32] Siehe Okzipitale Nervenstimulation.

Wie es Betroffenen über Jahre geht

  • 2026, Vorbeugung im Alltag: In einer Kohorte hatten 457 von 596 Menschen schon ein Vorbeugemittel genommen; 26,9 Prozent davon hatten eines wegen Nebenwirkungen abgebrochen — Verapamil 18 Prozent, Lithium oder Topiramat fast die Hälfte. Nach im Mittel 4,6 Jahren nahm nur noch ein Drittel eine Vorbeugung; von 91 Menschen mit Verapamil hatten 50 (54,9 Prozent) mindestens halb so viele Attacken wie vorher.[33]
  • 2025, Rückfälle: Eine Studie begleitete 295 Menschen bis zu fünf Jahre. Beim episodischen Verlauf kam im Mittel 0,29-mal pro Jahr eine neue Phase, also etwa alle dreieinhalb Jahre eine. Häufiger kamen Rückfälle bei Phasen, die an eine Jahreszeit gebunden waren, und wenn die Attacken von Phase zu Phase stärker wurden. Chronisch wurde der Verlauf während der Beobachtung bei 3,8 Prozent derer mit erster Phase und bei 1,4 Prozent derer mit bekanntem episodischem Verlauf.[34] Mehr: Chronischer Cluster-Kopfschmerz.
  • 2025, zehn Jahre bis zur Diagnose: Eine Übersichtsarbeit mit Metaanalyse (22 ausgewählte Studien mit zusammen 8.654 Menschen, 11 davon in der Berechnung) errechnete im Mittel 10,43 Jahre bis zur richtigen Diagnose; über die Jahrzehnte ist die Zeit kürzer geworden. Schneller ging es bei Tränen, laufender Nase und anderen Begleitzeichen; länger bei frühem Beginn, wechselnder Seite und nächtlichen Kopfschmerzen.[35]
  • 2026, Norwegen: Nach Registerdaten stieg die Häufigkeit von 27,0 auf 42,5 pro 100.000 Erwachsene (2009 bis 2022), bei Frauen stärker als bei Männern; 2022 lag sie bei Frauen sogar etwas höher (43,4 gegen 41,7). Die Autoren halten bessere Diagnostik und mehr Aufmerksamkeit für mögliche Gründe; die Diagnosen wurden nicht einzeln ärztlich überprüft.[36] Mehr: Cluster-Kopfschmerz Epidemiologie.
  • 2026, Auslöser: Eine iranische Registerauswertung mit 321 Betroffenen untersuchte, welche Beschwerden, Auslöser und Schmerzorte zusammen auftreten. Die Daten zu den Auslösern waren so instabil, dass die Autoren sie nicht deuteten.[37] Mehr: Cluster-Kopfschmerz Trigger.

Was sich daraus ergibt

  • Die besten Belege aus Studien mit Scheinbehandlung haben Sauerstoff und die Sumatriptan-Spritze für die Attacke.[6][5]
  • Viele Vorbeugemittel stützen sich auf kleine Studien; die Verapamil-Studie hatte 30 Teilnehmende.[13] In der Praxis brechen viele eine Vorbeugung wegen Nebenwirkungen ab.[33]
  • Bei den CGRP-Antikörpern ist ein klinisch bedeutsamer Nutzen nach der zusammengefassten Studienlage nicht gesichert.[2]
  • Bei eingepflanzten Geräten zeigt die Studie von 2026, wie wichtig ein echtes Placebo ist.[32]
  • Die Grundlagenforschung weist auf das Immunsystem und auf ein Netz von Hirnregionen; die Ursache der Krankheit ist damit nicht geklärt.
  • Bis zur richtigen Diagnose vergehen im Mittel noch immer rund zehn Jahre.[35]

Weiterlesen

Einzelnachweise

  1. ↑ 1,0 1,1 El Amrani M, Massiou H, Bousser MG (2002). "A negative trial of sodium valproate in cluster headache: methodological issues". Cephalalgia 22 (3): 205–208. doi:10.1046/j.1468-2982.2002.00349.x. PMID 12047460.  Im Wortlaut: „50% of subjects in the SV group and 62% in the placebo group were successfully improved (P = 0.23). This high success rate observed in the placebo group, which is likely to be due to the spontaneous remission of the episode, does not allow us to draw any valid conclusion“. Am 23.09.2026 über Europe PMC geprüft.
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 Yuan L, Zhang YX, Kulachai P u. a. (2026). "Efficacy and safety of calcitonin gene-related peptide monoclonal antibodies for cluster headache: a systematic review and frequentist-Bayesian meta-analysis". J Neurol 273 (7): 371. doi:10.1007/s00415-026-13887-x. PMID 42249970.  Im Wortlaut: „Four trials (655 participants) were included. The pooled MD was - 0.81 attacks per week (95%CI - 2.24 to 0.62; P = 0.265“; „a discrepancy driven by high placebo rates (27-53%)“; „Bayesian analysis showed an 81.1% posterior probability of any benefit, but only 17.9% probability that the true reduction reached 2 or more attacks per week“; „Modest benefit cannot be excluded, but clinically meaningful efficacy remains uncertain.“ Am 23.09.2026 über Europe PMC geprüft.
  3. ↑ 3,0 3,1 Steiner TJ, Hering R, Couturier EG, Davies PT, Whitmarsh TE (1997). "Double-blind placebo-controlled trial of lithium in episodic cluster headache". Cephalalgia 17 (6): 673–675. doi:10.1046/j.1468-2982.1997.1706673.x. PMID 9350389.  27 Patienten (13 Lithium, 14 Placebo), 800 mg am Tag; deutliche Besserung bei 8 von 13 gegen 6 von 14. Im Wortlaut: „Placebo-controlled clinical trials are not easy in conditions characterized by frequent severe pain.“ Am 23.09.2026 über Europe PMC geprüft.
  4. ↑ Schoenen J, Snoer AH, Brandt RB u. a. (2022). "Guidelines of the International Headache Society for controlled clinical trials in cluster headache". Cephalalgia 42 (14): 1450–1466. doi:10.1177/03331024221120266. PMID 36268950.  Im Wortlaut: „Pain-freedom at 15 minutes without recurrence of any level of pain within 3 hours in the first treated attack.“ Am 23.09.2026 beim Verlag gelesen.
  5. ↑ 5,0 5,1 Sumatriptan Cluster Headache Study Group (1991). "Treatment of acute cluster headache with sumatriptan". N Engl J Med 325 (5): 322–326. doi:10.1056/NEJM199108013250505. PMID 1647496.  Im Wortlaut: „In the 39 patients, the severity of headache decreased in 74 percent of the attacks within 15 minutes of treatment with sumatriptan, as compared with 26 percent of the attacks for which placebo was given“; „by 15 minutes these numbers had increased to 46 percent and 10 percent“. Am 23.09.2026 über Europe PMC geprüft.
  6. ↑ 6,0 6,1 Cohen AS, Burns B, Goadsby PJ (2009). "High-flow oxygen for treatment of cluster headache: a randomized trial". JAMA 302 (22): 2451–2457. doi:10.1001/jama.2009.1855. PMID 19996400.  Im Wortlaut: „Fifty-seven patients with episodic cluster headache and 19 with chronic cluster headache were available for the analysis. For the primary end point the difference between oxygen, 78% … and air, 20% … was significant“. Am 23.09.2026 über Europe PMC geprüft.
  7. ↑ Cittadini E, May A, Straube A, Evers S, Bussone G, Goadsby PJ (2006). "Effectiveness of intranasal zolmitriptan in acute cluster headache: a randomized, placebo-controlled, double-blind crossover study". Arch Neurol 63 (11): 1537–1542. doi:10.1001/archneur.63.11.nct60002. PMID 16966497.  Im Wortlaut: „Sixty-nine patients were available for an intention-to-treat analysis. The 30-minute headache relief rates were placebo, 21%; ZNS5, 40%; and ZNS10, 62%.“; „Headache relief rates for patients with episodic cluster headache were 30% for placebo, 47% for ZNS5, and 80% for ZNS10, while corresponding rates for patients with chronic cluster headache were 14%, 28%, and 36%“. Am 23.09.2026 über Europe PMC geprüft.
  8. ↑ Silberstein SD, Mechtler LL, Kudrow DB u. a. (2016). "Non-invasive vagus nerve stimulation for the ACute Treatment of cluster headache: findings from the randomized, double-blind, sham-controlled ACT1 study". Headache 56 (8): 1317–1332. doi:10.1111/head.12896. PMID 27593728.  Im Wortlaut: „A response was achieved in 26.7% of nVNS-treated subjects and 15.1% of sham-treated subjects (P = .1). Response rates were significantly higher with nVNS than with sham for the eCH cohort (nVNS, 34.2%; sham, 10.6%; P = .008) but not the cCH cohort“. Am 23.09.2026 über Europe PMC geprüft.
  9. ↑ Obermann M, Nägel S, Ose C u. a. (2021). "Safety and efficacy of prednisone versus placebo in short-term prevention of episodic cluster headache: a multicentre, double-blind, randomised controlled trial". Lancet Neurol 20 (1): 29–37. doi:10.1016/S1474-4422(20)30363-X. PMID 33245858.  Zehn deutsche Kopfschmerzzentren; 100 mg Prednison für 5 Tage, dann Abbau um 20 mg alle 3 Tage, zusätzlich Verapamil; 109 Patienten ausgewertet; erste Woche 7,1 gegen 9,5 Attacken. Die Differenz in der ersten Woche betrug 2,4 Attacken (p = 0,002; 95-%-Vertrauensbereich −4,8 bis −0,03).
  10. ↑ Ambrosini A, Vandenheede M, Rossi P u. a. (2005). "Suboccipital injection with a mixture of rapid- and long-acting steroids in cluster headache: a double-blind placebo-controlled study". Pain 118 (1–2): 92–96. doi:10.1016/j.pain.2005.07.015. PMID 16202532.  Im Wortlaut: „Eleven Verum-group patients (3 CCH) (85%) became attack-free in the first week after the injection compared to none in the Plac-group (P=0.0001).“ 23 Teilnehmende (13 Wirkstoff, 10 Kochsalz). Am 23.09.2026 über Europe PMC geprüft.
  11. ↑ Leroux E, Valade D, Taifas I u. a. (2011). "Suboccipital steroid injections for transitional treatment of patients with more than two cluster headache attacks per day: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial". Lancet Neurol 10 (10): 891–897. doi:10.1016/S1474-4422(11)70186-7. PMID 21903477.  43 Patienten mit mehr als zwei Attacken täglich, drei Injektionen; höchstens zwei Attacken täglich bei 20 von 21 gegen 12 von 22.
  12. ↑ Brandt RB, Mulleners WM, Couturier E u. a. (2025). "Greater occipital nerve injection with methylprednisolone as transitional therapy in episodic cluster headache: results from an RCT". Cephalalgia 45 (9): 03331024251370324. doi:10.1177/03331024251370324. PMID 40990636.  Im Wortlaut: „the mean daily dose of verapamil during the total 12-week study period did not differ (232 ± 188 mg vs. 244 ± 143 mg“; „the median number of attacks at week 1 (7 (interquartile range = 2-11.75) vs. 10“; „This study failed to establish its primary endpoint.“; „There were no serious AEs.“ Am 23.09.2026 über Europe PMC geprüft.
  13. ↑ 13,0 13,1 Leone M, D'Amico D, Frediani F u. a. (2000). "Verapamil in the prophylaxis of episodic cluster headache: a double-blind study versus placebo". Neurology 54 (6): 1382–1385. doi:10.1212/WNL.54.6.1382. PMID 10746617.  Im Wortlaut: „15 patients received verapamil (120 mg tid) and 15 received placebo (tid) for 14 days. The authors found a significant reduction in attack frequency and abortive agents consumption in the verapamil group. Side effects were mild.“ Am 23.09.2026 über Europe PMC geprüft.
  14. ↑ Leone M, D'Amico D, Moschiano F u. a. (1996). "Melatonin versus placebo in the prophylaxis of cluster headache: a double-blind pilot study with parallel groups". Cephalalgia 16 (7): 494–496. doi:10.1046/j.1468-2982.1996.1607494.x. PMID 8933994.  20 Patienten, 10 mg abends über 14 Tage; 5 von 10 sprachen an, in der Placebogruppe keiner; die beiden chronischen Patienten sprachen nicht an.
  15. ↑ Goadsby PJ, Dodick DW, Leone M u. a. (2019). "Trial of Galcanezumab in Prevention of Episodic Cluster Headache". N Engl J Med 381 (2): 132–141. doi:10.1056/NEJMoa1813440. PMID 31291515.  106 statt der geplanten 162 Patienten; Attacken pro Woche um 8,7 gegen 5,2 gesenkt (P = 0,04).
  16. ↑ Dodick DW, Goadsby PJ, Lucas C u. a. (2020). "Phase 3 randomized, placebo-controlled study of galcanezumab in patients with chronic cluster headache: results from 3-month double-blind treatment". Cephalalgia 40 (9): 935–948. doi:10.1177/0333102420905321. PMID 32050782.  Im Wortlaut: „A total of 237 patients were randomized and treated (120 placebo; 117 galcanezumab).“; „The primary endpoint was not met; mean change in weekly attack frequency was -4.6 placebo versus -5.4 galcanezumab ( p = 0.334).“ Am 23.09.2026 über Europe PMC geprüft.
  17. ↑ Gaul C, Diener HC, Silver N u. a. (2016). "Non-invasive vagus nerve stimulation for PREVention and Acute treatment of chronic cluster headache (PREVA): a randomised controlled study". Cephalalgia 36 (6): 534–546. doi:10.1177/0333102415607070. PMID 26391457.  Offene Studie ohne Scheingerät. Im Wortlaut: „individuals in the intent-to-treat population treated with SoC plus nVNS (n = 45) had a significantly greater reduction in the number of attacks per week vs controls (n = 48) (-5.9 vs -2.1, respectively)“; „Higher ≥50% response rates were also observed with SoC plus nVNS (40% (18/45)) vs controls (8.3% (4/48)“. Am 23.09.2026 über Europe PMC geprüft.
  18. ↑ Wilbrink LA, de Coo IF, Doesborg PGG u. a. (2021). "Safety and efficacy of occipital nerve stimulation for attack prevention in medically intractable chronic cluster headache (ICON): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3, electrical dose-controlled trial". Lancet Neurol 20 (7): 515–525. doi:10.1016/S1474-4422(21)00101-0. PMID 34146510.  Im Wortlaut: „We enrolled 150 patients and randomly assigned 131 (87%) to treatment; 65 (50%) patients to 100% ONS and 66 (50%) to 30% ONS.“; „a median change of -5·21 (-11·18 to -0·19; p<0·0001) attacks per week“; „The difference in median weekly mean attack frequency between groups at the end of the masked phase in weeks 21-24 was -2·42 (95% CI -5·17 to 3·33).“ Am 23.09.2026 über Europe PMC geprüft.
  19. ↑ Ran C, Jennysdotter Olofsgård F, Wellfelt K, Steinberg A, Belin AC (2024). "Elevated cytokine levels in the central nervous system of cluster headache patients in bout and in remission". J Headache Pain 25 (1): 121. doi:10.1186/s10194-024-01829-9. PMID 39044165.  Im Wortlaut: „CCL8, CCL13, CCL11, CXCL10, CXCL11, HGF, MMP1, TNFSF10 and TNFSF12 levels in cerebrospinal fluid were comparable in active bout and remission, though significantly higher than in controls.“; „Our data shows signs of possible neuroinflammation“. Am 23.09.2026 über Europe PMC geprüft.
  20. ↑ Lund NLT, Westgate CSJ, Søborg MK, Snoer AH, Jensen RH, Hansen TF, Petersen AS (2025). "Distinct alterations of inflammatory biomarkers in cluster headache: a case control study". Ann Neurol 98 (1): 4–18. doi:10.1002/ana.27205. PMID 39981939.  Im Wortlaut: „A total of 412 were analyzed deriving from 99 with chronic cluster headache, 108 with episodic cluster headache (ECH) in bout, 105 with ECH in remission, and 100 successfully matched controls. Compared with controls, 13 cytokines were altered for ECH in bout (p < 0.05), 3 in remission (p < 0.05), and 10 for chronic cluster headache (p < 0.05). Oncostatin m was significantly elevated in all 3 disease states compared with controls“; „IL-1β was significantly associated with having chronic cluster headache rather than episodic in bout“. Am 23.09.2026 über Europe PMC geprüft.
  21. ↑ Ran C, Deborgies Sanches C, Swedblom J u. a. (2026). "Genome-wide association susceptibility loci for cluster headache support a role for inflammation in the pathophysiology". J Headache Pain 27 (1): 198. doi:10.1186/s10194-026-02485-x. PMID 42557554.  Im Wortlaut: „These results confirm the validity of seven candidate genes for cluster headache identified through GWAS. Furthermore, five of the candidate genes are abundantly expressed in both immune and blood cells, converge functionally on inflammatory signalling pathways and suggest a potential role for inflammasomes in cluster headache.“ 671 Personen genotypisiert. Am 23.09.2026 über Europe PMC geprüft.
  22. ↑ Lloyd J, Wellfelt K, Jennysdotter Olofsgård F u. a. (2026). "Increased markers of heavy metal exposure and DNA methylation in cluster headache". Cephalalgia 46 (8): 03331024261480707. doi:10.1177/03331024261480707. PMID 42640585.  Blutproben von 16 Betroffenen und 16 Kontrollen, Nervenwasser von je 13. Im Wortlaut: „Indirect evidence indicates heavy metal exposure in relation to cluster headache as well as a tendency for alterations in global DNA methylation.“ Am 23.09.2026 über Europe PMC geprüft.
  23. ↑ Wang X, Zhang L, Xiong Y u. a. (2025). "Limbic system abnormalities in episodic cluster headache: a 7T MRI multimodal study". J Headache Pain 26 (1): 69. doi:10.1186/s10194-025-02009-z. PMID 40197086.  Im Wortlaut: „69 in-bout but outside the attacks eCH patients and 63 healthy controls“; „in-bout but outside the attacks eCH patients present anatomical and functional maladaptation of the limbic system“; Hypothalamus und Thalamus „may be particularly susceptible“. Am 23.09.2026 über Europe PMC geprüft.
  24. ↑ Zhang L, Wang X, Xiong Y u. a. (2026). "Abnormal imaging features of episodic cluster headache and episodic migraine: a multimodal 7T MRI study". J Headache Pain 27 (1): 97. doi:10.1186/s10194-026-02305-2. PMID 41776409.  Im Wortlaut: „87 CH patients, 166 migraineurs … and 115 healthy controls“; „The increased functional connectivity among limbic brain regions and reduced cortical thickness in associated areas may differentiate CH from migraine“. Am 23.09.2026 über Europe PMC geprüft.
  25. ↑ Jain A, Rørnes AX, Farestveit A u. a. (2026). "Altered hypothalamic metabolism in chronic cluster headache patients measured with 1H-MRS at ultra-high magnetic field". J Headache Pain 27 (1): 172. doi:10.1186/s10194-026-02446-4. PMID 42401821.  Im Wortlaut: „1 H-MRS at 7 T was performed in 10 cCH patients and 11 HVs“; „significantly reduced glutamate (Glu)/tCr (∼17%; p < 0.001)“; „After adjusting for covariates, a significant group effect was still observed for Glu/tCr (p = 0.0045), whereas no group difference was found for NAA/tCr (p = 0.079).“ Am 23.09.2026 über Europe PMC geprüft.
  26. ↑ Wei DY, Zelaya FO, O'Daly O, Goadsby PJ (2026). "Salience–limbic–cerebellar network reconfiguration during nitroglycerin-triggered cluster headache attacks". J Headache Pain. doi:10.1186/s10194-026-02487-9.  Veröffentlicht am 14.08.2026. Im Wortlaut: „A total of 16 paired headache (NTG-infusion) and placebo scans were analysed.“; „These findings suggest reconfiguration of salience, limbic, cerebellar and default mode networks during the cluster headache attack state and implicate the cerebellum in trigeminal nociceptive processing.“ Am 23.09.2026 beim Verlag gelesen.
  27. ↑ Burish M, Kim SA, Ran C, Yoo SH, Lee MJ, Belin AC (2025). "Reviewing the complex relationship between circadian rhythms and cluster headache". Cephalalgia 45 (8): 03331024251365858. doi:10.1177/03331024251365858. PMID 40808422.  Im Wortlaut: „Multiple small genetic studies have shown core circadian gene variants to be cluster headache susceptibility genes, whereas larger genetic studies have not shown core circadian gene variants but have also not documented the presence or absence of circadian rhythmicity.“ Am 23.09.2026 über Europe PMC geprüft.
  28. ↑ 28,0 28,1 Mecklenburg J, Gaul C, Fitzek M u. a. (2025). "Erenumab for chronic cluster headache: a randomized clinical trial". JAMA Netw Open 8 (6): e2516318. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.16318. PMID 40526384.  Im Wortlaut: „The primary end point was not met over weeks 5 and 6 of the double-blind phase because the mean (SD) reduction of weekly CH attacks was -7.3 (8.6) per week for erenumab and -5.9 (10.5) per week for placebo“; „erenumab (13 [31.7%]) and placebo (18 [45.0%])“; „Recruitment was stopped prematurely“. Am 23.09.2026 über Europe PMC geprüft.
  29. ↑ Jensen RH, Tassorelli C, Tepper SJ u. a. (2025). "Efficacy and safety of eptinezumab in episodic cluster headache: a randomized clinical trial". JAMA Neurol 82 (7): 706–714. doi:10.1001/jamaneurol.2025.1317. PMID 40388178.  Im Wortlaut: „There was no statistically significant difference between eptinezumab and placebo in the change from baseline in the number of weekly attacks over weeks 1 to 2 (least-squares mean [SE], -4.0 [0.93] vs -4.6 [0.89]; between-group difference, 0.7; 95% CI, -1.3 to 2.6; P = .50).“; „More eptinezumab-treated participants achieved 50% or greater response vs placebo over week 2 (50.9% … vs 37.3%“; Woche 4 „66.7% … vs 50.5%“. Am 23.09.2026 über Europe PMC geprüft.
  30. ↑ Khanfar R, Radwan E, Hattab S (2026). "Safety and efficacy of calcitonin gene-related peptide antagonists for cluster headache: a systematic review and meta-analysis". BMC Neurol 26 (1): 195. doi:10.1186/s12883-026-04733-8. PMID 41715033.  Vier kontrollierte und zwei einarmige Studien; „This Systematic Review and single-arm (proportional) Meta-analysis“; ausgewertet wurde die „change from baseline“, also die Veränderung in den behandelten Gruppen; im Volltext: „All pooled results represent observed within-group outcomes and do not constitute placebo-controlled treatment effect estimates.“ Volltext am 23.09.2026 über Europe PMC gelesen.
  31. ↑ Robertson C, Stern J, Chiang CC u. a.: Prospective Open-label Pilot Study of Rimegepant as a Treatment for Cluster Headache (P6-15.014). Neurology 2026;106(11 Suppl 1), Kongresszusammenfassung, Am 23.09.2026 beim Verlag gelesen. Im Wortlaut: „13 subjects (3 CCH/10 ECH) tried rimegepant; 11 provided complete treatment data.“; „mean change in headache frequency was -4.0 headaches/week comparing treatment to baseline“; „Rimegepant was tolerated well, other than one patient with asymptomatic LFT’s >3 × upper limit of normal.“; „Larger studies are needed.“
  32. ↑ 32,0 32,1 Fogh-Andersen IS, Sørensen JCH, Petersen AS, Jensen RH, Meier K (2026). "Safety and efficacy of occipital nerve stimulation as treatment of chronic cluster headache: an investigator-initiated, double-blind, randomized, placebo-controlled study". J Headache Pain 27 (1): 77. doi:10.1186/s10194-026-02312-3. PMID 41803706.  Im Wortlaut: „Thirty-eight participants underwent occipital nerve stimulator implantation and were randomly assigned to burst occipital nerve stimulation (n = 19) or placebo (n = 19). After the randomized trial phase, the proportion of ≥30% responders was 18.81% … in the burst occipital nerve stimulation group and 50.02% … in the placebo group.“; „eight were treatment-related serious adverse events“; „Occipital nerve stimulation reduced attack frequency but was not superior to placebo.“ Am 23.09.2026 über Europe PMC geprüft.
  33. ↑ 33,0 33,1 Petersen AS, Laursen SB, Søborg ML, Barløse M, Jensen RH, Lund N (2026). "Treatment patterns and reasons for discontinuing preventive treatment in cluster headache: a prospective cohort study". Cephalalgia 46 (7): 03331024261456265. doi:10.1177/03331024261456265. PMID 42506063.  Im Wortlaut: „596 participants“; „430 were re-interviewed after a median time of 4.6 years“; „123 (26.9%) had discontinued a treatment due to intolerable side effects. The discontinuation rate for the first-line treatment verapamil was 18%, whereas the second-line treatments with lithium or topiramate had been discontinued in nearly half.“; „a total of 91 participants were treated with verapamil and 50 of them (54.9%) were 50% responders“. Am 23.09.2026 über Europe PMC geprüft.
  34. ↑ Lee MJ, Kim SK, Chu MK u. a. (2025). "Subtype shift, relapse rate and risk factors of frequent relapse in cluster headache: a multicenter, prospective, longitudinal observation". Cephalalgia 45 (9): 03331024251368259. doi:10.1177/03331024251368259. PMID 40944404.  Im Wortlaut: „In 295 patients (58 with first-ever bouts) enrolled“; „the relapse rate was 0.29 … per person-year“; „When excluding known chronic CHs at baseline, the incidence of chronic CH newly found during a prospective observation was 3.8% in patients with first-onset CH and 1.4% in those with a history of episodic CH.“; „Seasonal rhythmicity (adjusted IRR = 1.66 …) and increasing attack intensity across bouts (adjusted IRR = 1.66 …) were associated with frequent relapse.“ Am 23.09.2026 über Europe PMC geprüft.
  35. ↑ 35,0 35,1 Van Obberghen EK, Fabre R, Lanteri-Minet M (2025). "Cluster headache diagnostic delay and its predictors: a systematic review with a meta-analysis". J Headache Pain 26 (1): 71. doi:10.1186/s10194-025-02001-7. PMID 40205372.  Im Wortlaut: „These selected studies included a total of 8654 subjects“; „Meta-analysis estimated the overall CH diagnostic delay at 10,43 years (95% CI [9.09; 11.77]) with a reduction in the CH diagnostic delay over time since the sixties“; „Autonomic symptoms were associated with a decrease in the delay of diagnosis, whereas lower age of CH onset, alternating attack side and nocturnal headaches were associated with an increase in the delay of diagnosis.“ Am 23.09.2026 über Europe PMC geprüft.
  36. ↑ Møen EN, Bjørk MH, Gilhus NE u. a. (2026). "The prevalence and incidence of cluster headache: a Norwegian population-based time-trend study". Neurology 106 (11): e214862. doi:10.1212/WNL.0000000000214862. PMID 42096674.  Im Wortlaut: „The annual age-standardized prevalence rate increased from 27.0 to 42.5 per 100,000 in the same period.“; „The prevalence rate was higher in women than in men by 2022 (43.4 vs 41.7 per 100,000).“; „possibly reflecting improved diagnostic practices and awareness“; „A limitation was the lack of clinical validation of cluster headache diagnostic codes in primary health care.“ Am 23.09.2026 über Europe PMC geprüft.
  37. ↑ Togha M, Kohandel Gargari O, Khorvash F u. a. (2026). "Exploratory Ising model network analysis of cluster headache: mapping conditional associations across symptoms, triggers, and pain localization". J Headache Pain. doi:10.1186/s10194-026-02474-0.  Veröffentlicht am 29.07.2026. Im Wortlaut: „Data from 321 patients were analyzed.“; „The trigger network was unstable (edge CS = 0.05; strength CS = 0.00), and trigger edge and centrality rankings were therefore not interpreted.“ Am 23.09.2026 beim Verlag gelesen.
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