Nitroglyzerin-Provokationstest: Unterschied zwischen den Versionen

Ethisch umstritten und nicht zu 100% zuverlässig ist der '''Nitroglyzerin-Provokationstest'''. Während einer Clusterperiode kann bei 70 – 80&nbsp;% der Patienten eine Clusterattacke durch Gabe von sublingualem Nitroglyzerin ([http://de.wikipedia.org/wiki/Glycerintrinitrat Glycerintrinitrat]) ausgelöst werden.  Für eine erfolgreiche Provokation einer solchen [http://de.wikipedia.org/wiki/Iatrogen iatrogen] ausgelösten Attacke ist es erforderlich, dass innerhalb der letzten acht Stunden keine Attacke aufgetreten ist, dass innerhalb der letzten 24 Stunden keine Adern verengenden Substanzen eingenommen wurden und dass keine medikamentöse Prophylaxe betrieben wird. Nach Gabe von 1 mg Nitroglyzerin sublingual lässt sich dann oft, aber nicht bei allen Patienten, innerhalb von 30 bis 60 Minuten die Attacke auslösen.<ref>DMKG - Die Therapie des Cluster-Kopfschmerzes (1998)</ref>  Der Test wird als positiv angesehen, wenn die dadurch verursachte Attacke den klinisch spontanen Clusterattacken entspricht. Der Nitroglyzerin-Test lässt sich nicht einsetzen, wenn sich der Patient in einer Remissionsphase befindet. Auch Migräneattacken können durch einen solchen Nitroglyzerin-Test ausgelöst werden.<ref name="PETERS">Peters, GA.: Migraine: diagnosis and treatment with emphasis on the migraine-tension head-ache, provocative tests and use of rectal suppositories. ''Proc Staff Meet Mayo Clin.'' 1953; '''28'''(24): 673-86. PMID 13121092.</ref><ref name="SAN">Sances G, Tassorelli C, Pucci E, Ghiotto N, Sandrini G, Nappi G.: Reliability of the nitroglycerin provocative test in the diagnosis of neurovascular headaches. ''Cephalalgia.'' 2004 Feb; '''24'''(2): 110-9. PMID 14728706.</ref> Der Nitroglyzerin-Provokationstest wird in den aktuellen Leitlinien der DMKG,<ref name="DMKG">{{cite journal |author=May A, Evers S, Straube A, Pfaffenrath V, Diener HC |title=Therapie und Prophylaxe von Cluster-Kopfschmerzen und anderen trigemino-autonomen Kopfschmerzen. Überarbeitete Empfehlungen der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft |journal=Schmerz |volume=19 |issue=3 |pages=225–41 |year=2005 |month=June |pmid=15887001 |doi=10.1007/s00482-005-0397-8 |url=}} [http://web.archive.org/web/20151106202717/http://www.dmkg.de/dmkg/sites/default/files/therapieempfehlung%20clusterkopfschmerz.pdf DMKG: PDF-Datei]</ref> der DGN<ref name="DG">Leitlinie "Clusterkopfschmerz und trigeminoautonome Kopfschmerzen". Herausgegeben von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft, der Österreichischen Gesellschaft für Neurologie, der Schweizerischen Neurologischen Gesellschaft und dem Berufsverband deutscher Neurologen. Stand: 14.05.2015, gültig bis 13.05.2020. - [http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/030-036.html Online bei der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften]</ref> und der EFNS<ref>May A, Leone M, Áfra J, Linde M,  Sándor PS, Evers S, Goadsby PJ.: EFNS guidelines on the treatment of cluster headache and other trigeminalautonomic cephalalgias. ''European Journal of Neurology.'' 2006; '''13''': 1066–1077. PMID 16987158, [http://www.efns.org/fileadmin/user_upload/guidline_papers/EFNS_guideline_2006_cluster_headache_and_other_trigeminal_autonomic.pdf PDF-Datei]. [http://dx.doi.org/10.1111/j.1468-1331.2006.01566.x DOI]</ref> nicht mehr erwähnt. ''Zum Stand dieser Aussage:'' Gemeint sind die DMKG-Empfehlungen von 2005, die deutschsprachige Leitlinie mit Stand 14.05.2015 und die EFNS-Leitlinie von 2006. Alle drei sind inzwischen selbst überholt — die heute maßgebliche Leitlinie der European Academy of Neurology von 2023 erwähnt den Test ebenfalls nicht, und die Diagnose wird dort ausdrücklich als klinische Diagnose beschrieben. Einzelheiten im Abschnitt [[#Wissensstand 2026|Wissensstand 2026]].  

Zitat aus der IHS-ICHD-II Klassifikation 3.1 — das ist die '''zweite''' Ausgabe von 2004; die heute gültige dritte Ausgabe führt den Satz sinngleich weiter, siehe [[#Was aus den Leitlinien geworden ist|unten]]:<ref name="IHS">[http://ihs-classification.org/de/02_klassifikation/02_teil1/03.01.00_cluster.html IHS/ICHD-II Klassifikation ''3.1 Cluster-Kopfschmerz'']</ref> "Während einer Clusterperiode und bei der chronischen Verlaufsform können Attacken regelmäßig durch Alkohol, Histamin oder Nitroglyzerin ausgelöst werden."

Die Patienten erhielten nach 15 Minuten in ruhender Position 1mg GTN (2 Tabletten von 0,5mg sublingual). Insgesamt wurden 64 Tests an 38 Patienten durchgeführt, 48 davon bei 28 Patienten während der Episode. 16 Kontrollversuche erfolgten bei 15 Patienten außerhalb der Episode. Zwei bis drei Minuten nach der Gabe von GTN bemerkten die Patienten einen pulsierenden Druck, beidseitig im Bereich der Stirn, der Schläfen oder am ganzen Kopf. Diese Symptome wurden von den Patienten nur selten als tatsächlicher Schmerz beschrieben und verschwanden vollständig nach 10 bis 20 Minuten. Die mittlere Latenzzeit bis zum Auftreten der Attacke betrug 41 Minuten ([http://de.wikipedia.org/wiki/Mittelwert Mittelwert], Standardabweichung ±3 Minuten, Bereich 12 bis 72 Minuten). Alle Tests, die bei den 28 Patienten während der Episode durchgeführt wurden, waren erfolgreich. Die provozierten Attacken waren identisch mit den spontanen Attacken der Patienten. Bei den Patienten außerhalb der Episode konnten keine Attacken ausgelöst werden.

Fanciullacci et al. untersuchten 1997 Auswirkungen von GTN auf das trigeminovaskuläre System.<ref>[http://brain.oxfordjournals.org/cgi/reprint/120/2/283 Fanciullacci et al.: Responsiveness of the trigeminovascular system to nitroglycerine in cluster headache patients. ''Brain'' (1997), '''120''', 283–288 (PDF-Datei)] PMID 9117375</ref> Dazu wurden bei zehn männlichen und bei einer weiblichen Patientin während der Episode mit 0,9 mg GTN sublingual zuverlässig Attacken ausgelöst. Der [http://de.wikipedia.org/wiki/Mittelwert Mittelwert] der Latenzzeit bis zum Auftreten der Schmerzen war 27 ± 3 Minuten (Bereich 18–50 Minuten). 6mg Sumatriptan subkutan beendeten die Attacken nach 11 ± 2 Minuten (Bereich 5–19 Minuten). Bei acht Patienten konnten außerhalb der Episode keine Attacken ausgelöst werden.

Innerhalb der ersten Stunde nach der Gabe von GTN 0,9 mg sublingual entstand bei 21 (50%) der 42 Cluster-Kopfschmerzpatienten keinerlei Kopfschmerz. Bei 18 Probanden (42,9%) kam es zu einer Cluster-Attacke, drei Patienten (7,1%) bekamen nicht spezifische Kopfschmerzen. Weitere Attacken traten wie folgt auf: Nach 60 Minuten ein Patient, nach 70 min. einer, nach 90 min. zwei, je einer nach 120 und nach 150 Minuten und zwei Patienten nach 180 Minuten. Diese spät aufgetretenen Attacken seien nicht zu den für die Patienten sonst üblichen Zeiten für Attacken aufgetreten. Insgesamt wurden bei 26 der 42 Patienten Attacken ausgelöst (61,9%). Ohne die elf Patienten in Remission beträgt die Quote 26 von 31 Patienten (80,6%). Der Mittelwert der Latenzzeit war 65,4 ± 54,7 Minuten, Bereich 15 – 180 Minuten. Bei den 53 gesunden Kontrollpersonen traten keine Cluster-Attacken auf, bei zwei gesunden Patienten mit Migräne in der Familie traten Migräne Attacken auf.

''Anmerkung zu den 80,6 %, geprüft am 21.09.2026: Die beiden Angaben im vorstehenden Satz passen rechnerisch nicht zusammen — 26 von 31 wären 83,9 %, und 80,6 % entsprechen genau 25 von 31. Die Zahl 80,6 % steht so in der Arbeit, dort aber als '''Sensitivität''' des Tests bei den in der aktiven Phase getesteten Cluster-Patienten und nicht als Quote der hier gezählten Attacken. Vermutlich rechnet die Arbeit eine der 26 Attacken einer Person in der Remissionsphase zu; am Abstract ließ sich das nicht auflösen. Beide Angaben bleiben deshalb stehen, mit dem Hinweis, welche Zahl woher kommt.''

Die Arbeit gibt für den Test außerdem eigene Gütemaße an. Bei den in der aktiven Phase getesteten Cluster-Patienten: '''Sensitivität 80,6 %, Spezifität 100 %, Treffergenauigkeit 92,9 %.''' In Alltagssprache heißt das dreierlei. Von 100 Menschen, die tatsächlich Cluster-Kopfschmerz haben und in der Episode getestet werden, fällt der Test bei etwa 81 positiv aus — bei etwa 19 also nicht, obwohl sie die Erkrankung haben. Bei keiner einzigen gesunden Person löste er eine Clusterattacke aus; er verwechselt also nicht. Und über alle Getesteten zusammen lag er in etwa 93 von 100 Fällen richtig. Für die Migräne ohne Aura nennt die Arbeit Sensitivität 82,1 %, Spezifität 96,2 % und Treffergenauigkeit 85,5 %, für die Migräne mit Aura dagegen nur eine Sensitivität von 13,6 % — dort taugt der Test also nicht. Der Schluss der Autoren fällt entsprechend positiv aus: „NPT is an easy, low-cost and reliable method for supporting the diagnosis of migraine without aura and cluster headache."<ref name="SAN"/> '''Diese Empfehlung von 2004 hat sich nicht durchgesetzt''' — warum, steht im Abschnitt [[#Wissensstand 2026|Wissensstand 2026]].

Jes Olesen weist in einem Kommentar<ref>Jes Olesen: Reliability of the nitroglycerin provocative test in the diagnosis of neurovascular headaches. ''Cephalalgia.'' 2005 Aug; '''25''' (8): 636-7; PMID 16033392. — Dazu eine Erwiderung der Autoren, ebenda Seite 637-9.</ref> zu der Studie von Sancez et al. unter anderem darauf hin, dass die Nebenwirkungen nur sehr oberflächlich beschrieben wurden. 0,9 mg Nitroglycerin sei eine sehr hohe Dosis, man würde Fälle von [http://de.wikipedia.org/wiki/Hypotonie Hypotonie] und/oder Kreislaufstörungen erwarten.

== Wissensstand 2026 ==

Die Abschnitte oben geben den Forschungsstand bis 2004 wieder, gesammelt bis 2016. Sie bleiben hier stehen, denn sie sind nicht falsch geworden — sie sind der Anfang einer Entwicklung. Seither hat sich dreierlei verändert: Die Leitlinien sind erneuert worden, der Test selbst ist erstmals gegen eine Scheinbehandlung geprüft worden, und er hat Nachfolger bekommen.

Der Satz in der Einleitung, der Test werde in den „aktuellen Leitlinien" nicht mehr erwähnt, bezog sich auf die DMKG-Empfehlungen von 2005, die EFNS-Leitlinie von 2006 und die deutschsprachige Leitlinie von 2015. Dieser Stand ist inzwischen selbst überholt: Die Leitlinie von 2015 war bis 13.05.2020 gültig und ist '''abgelaufen'''. Eine Überarbeitung ist beim Leitlinienregister angemeldet — Anmeldedatum 24.07.2025, angemeldete Klasse S1, geplante Fertigstellung 31.12.2026, Koordination PD Dr. Tim Jürgens und Prof. Gudrun Goßrau.<ref name="AWMF030036">[https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/030-036 Registereintrag 030-036 „Clusterkopfschmerz und trigeminoautonome Kopfschmerzen" bei der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften], Status „Angemeldet", Art der Anmeldung „Überarbeitung", abgerufen am 21.09.2026.</ref>

Maßgeblich ist heute die Leitlinie der European Academy of Neurology von 2023.<ref name="EAN2023">{{cite journal |author=May A, Evers S, Goadsby PJ, Leone M, Manzoni GC, Pascual J, Carvalho V, Romoli M, Aleksovska K, Pozo-Rosich P, Jensen RH |title=European Academy of Neurology guidelines on the treatment of cluster headache |journal=European Journal of Neurology |volume=30 |issue=10 |pages=2955-2979 |year=2023 |doi=10.1111/ene.15956}} [https://www.uems-neuroboard.org/web/images/docs/exam/2024/papers/06-EAN-guideline-cluster-headache2023.pdf PDF-Datei], abgerufen am 21.09.2026.</ref> '''Der Befund ist derselbe, nur deutlicher:''' Ein Nitroglyzerin-Provokationstest kommt dort als diagnostisches Hilfsmittel überhaupt nicht vor. Nitroglyzerin wird nur als Auslöser genannt, im Abschnitt zu den Klassifikationscodes 3.1.1 und 3.1.2: „During the symptomatic period, short and clustered attacks are typical (1–8 per day) and can be triggered by alcohol, nitroglycerin, or histamine." Zur Diagnose heißt es dort: „The diagnosis of cluster headache is based on a thorough patient interview and a clinical neurological examination" — sie beruht also auf dem Gespräch und der neurologischen Untersuchung. Dazu der Satz, der die Frage abschließend beantwortet: „Of note, no single technical or laboratory examination (e.g., imaging) is able to define, ensure, or differentiate primary headache disorders." Übersetzt: '''Es gibt keine einzige technische Untersuchung und keinen Laborwert, womit sich ein primärer Kopfschmerz feststellen, sichern oder von einem anderen abgrenzen ließe.''' Damit ist auch gesagt, warum ein Provokationstest in der Diagnostik keinen Platz hat: Er könnte nichts beweisen, was das Gespräch nicht ohnehin zeigt — und er verursacht dabei sicher Schmerzen.

* [http://www.gelbe-liste.de/pharmindex/wirkstoff/glyceroltrinitrat/ Gelbe Liste - Präparate, die den Wirkstoff Glyceroltrinitrat enthalten]

* [http://www.ihs-klassifikation.de/de/ Olesen, Jes et al.: Die 2. Edition der Internationalen Kopfschmerz-Klassifikation der International Headache Society (IHS-ICHD-II, 2004)]

* May A, Leone M, Áfra J, Linde M,  Sándor PS, Evers S, Goadsby PJ.: EFNS guidelines on the treatment of cluster headache and other trigeminalautonomic cephalalgias. ''European Journal of Neurology.'' 2006; '''13''': 1066–1077. PMID 16987158, [http://www.efns.org/fileadmin/user_upload/guidline_papers/EFNS_guideline_2006_cluster_headache_and_other_trigeminal_autonomic.pdf PDF-Datei]. [http://dx.doi.org/10.1111/j.1468-1331.2006.01566.x DOI]